1、帕金森病的研究进展及展望 帕金森病( Parkinsons disease, PD)是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统退行性疾病。多发于中老年人, 在50岁以上人群的发病率约为1%, 显著降低了生命质量和预期寿命, 社会危害很大。主要的临床特征包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等,以中脑黑质致密区多巴胺能神经元进行性缺失并伴有Lewy小体生成为主要病理特征。 PD的发病可能与遗传因素、环境因素、线粒体功能障碍与氧化应激过度、年龄老化、细胞凋亡、个人生活习惯、精神因素等诸多因素有关, 但具体机制仍不明确。1遗传因素上存在个体选择性 自英国医师James Parkinso
2、n在1817年首次描述PD 以来,遗传因素在PD 发生过程中的作用一直存在争议,直到1996年有科学家在一个意大利家族中发现了致病基因2突触核蛋白,继之又有科学家在日本发现另一致病基因Parkin,遗传因素在PD发病中所起的作用才得到肯定。研究提示,约10%的PD患者有家族史,呈不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传, 其余为散发性PD。Holthoff等 1 报道了7 对双胞胎中,不仅PD 的所有双胞胎的氟多巴再摄取异常,而且临床正常的所有异性双胞胎再摄取也异常,提示PD 在临床上存在明显的异质性,这一事实提示PD病因和遗传的异质性,即不同个体对PD的易感性可不相同,不同个体接触相同的一种或
3、多种环境毒素后,其结果亦非一致,提示可能存在着一种个体选择性。Dick等 2 研究提示,谷胱甘肽转移酶M1基因缺陷将增加暴露于溶媒环境时的PD发病风险,提示遗传和环境因素共同参与PD的发病。目前, 研究已发现PARK 1210等10个染色体定位以孟德尔遗传方式与PD 连锁, 其中5 个涉及常染色体显性( autosomal dominant, AD ) 遗传, 4 个以常染色体隐性( autosomal recessive, AR) 遗传方式传递, 1 个可能属于晚发性散发PD。在这些染色体定位中有4 个基因已被克隆: Asynuclein 基因、parkin基因、DJ21基因和UCH2L1基
4、因。对于大多数散发病例来讲,多数学者认为其原因是遗传易感性与一种或多种环境因素的共同作用。2环境因素是PD发病的危险因素 流行病学调查显示,长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD发病的危险因素。环境因素导致PD发病学说起源于1983 年。20世纪80年代初,在美国发现吸毒者误用12甲基242苯基21, 2, 3, 62四氢吡啶(12methyl242phenyl21, 2, 3, 62tetrahydropyridine,MPTP)后产生特殊的临床症状与原发性PD极为相似。随后发现,MPTP制备的动物模型与应用MPTP造成PD的患者,在某些病理变化、生化改变和药物治疗反应与原发性P
5、D患者的表现十分相似,但在病理上未发现典型Lewy小体,病程少见呈进展性特征 3。Wang等研究表明, 12甲基242苯基吡啶离子(12methyl242phenyl pyridinium,MPP+ )诱导神经毒性的潜在机制为多元通路,包括细胞凋亡、氧化应激、铁结合、细胞代谢和信号转导,且这种神经毒性与PD 的发病有着共同的分子机制。MPTP本身不具有毒性,而是一种毒素原,需经B型单胺氧化酶催化转变为MPP+ ,MPP+经DA重摄取途径聚积在DA能神经元内,经主动运输进入线粒体,选择性抑制线粒体呼吸链中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶Q还原酶(复合物)的活性,干扰ATP合成,同时使得自由基生成增
6、加,导致DA能神经元变性、死亡。 与MPP+结构相似的百草枯、代森锰、鱼藤酮及其他吡啶类物质,即MPTP样物质,在农村用作除草剂、杀虫剂,均具有与MPTP相似的神经毒性作用。此外,还发现在自然环境中存在着与诱发PD 有关的异喹啉类化合物,它们广泛存在于日常食物、动物体内及人体内,虽然现在还没有它们导致PD产生的直接证据,但这类化合物的体外试验的毒性作用与鱼藤酮非常相似,提示环境因素不但可以通过职业接触引发PD,而且也能通过饮食习惯的方式引发PD。其他与PD有关的环境因素还有兴奋性毒素、锰尘和一氧化氮等。3线粒体功能障碍和氧化应激在PD发病中起重要作用 线粒体存在于所有的细胞中, 是细胞供能的主
7、要细胞器, 其氧化磷酸化体系位于线粒体内膜上, 由五个复合物组成( 复合物- ) 。自从发现MPTP 的代谢产物MPP+ 能够抑制线粒体呼吸链复合物, 线粒体功能障碍便一直是PD发病机制中的研究热点。尸检发现, 散发性PD 患者的黑质致密部存在脂类、蛋白质和DNA 的氧化损伤以及线粒体呼吸链中的复合体活性下降; 黑质区细胞谷胱甘肽, 还原型谷胱甘肽, 谷胱甘肽过氧化氢酶和过氧化氢酶水平的降低, 线粒体内氧化型谷胱甘肽水平的升高。应用MPTP和Rotenone建立的PD 细胞模型的研究发现, 活性氧( reactiveoxygen spec ies, ROS) 水平升高, 脂质过氧化, 进行性谷
8、胱甘肽缺失, 线粒体去极化, 细胞色素C释放增加, 激活caspase23,最终细胞凋亡; 另外, MPTP和Rotenone还可以增加Asynuclein蛋白的含量, 这也与氧化应激密切相关 4,5 。因此有学者认为6 , PD患者黑质区细胞脂质过氧化、蛋白质以及DNA损伤均是由于线粒体功能障碍, 氧化应激所致。早期研究发现血小板线粒体功能低下, 现代分子生物学进一步证实PD病人多种组织细胞内的线粒体复合体、甚至都存在功能缺陷。最近发现的DJ21 和PINK1( 一个假定的丝氨酸苏氨酸激酶)这两个家族性致病基因, 再一次强调了线粒体功能障碍和氧化应激在PD发病中的重要性, 尤其是PINK1,
9、 它首次将线粒体的原发性缺陷和PD 的发病机制联系到一起。4年龄老化在PD的发病中起协同促进作用 PD主要发生于中老年人,在40岁前发病十分少见。国内外许多流行病学调查研究显示,世界各地PD的患病率和发病率随着年龄的增长而增加,提示年龄因素是PD的危险因素之一。 1 9 9 6 年在北京、上海、西安三地的流行病学调查结果显示55岁人群总患病率为1.1%,其中5564岁、6574岁、7584岁及85岁人群的患病率分别为0.3% 、1.2% 、3.5%及3.7%;2001年上海的流行病学调查结果显示,5564岁、6574岁、7584岁及85岁人群的患病率分别为0.199% 、0.9879% 、2.
10、277%及0.228%7。这些资料显示随着年龄的增长, PD 的患病率呈上升趋势。国外的研究也有如此。意大利Baldereschi等8对8 个意大利自治区4 3 4 1 人进行为期3 年的随访, 提示PD 发病率随年龄增长而上升。然而在老年人群中患病者仅是少数, 因此, 推测衰老可能只是PD 发病的促发因素之一。5细胞凋亡是PD发病过程DA能神经元变性的基本步骤 研究表明, PD发病过程存在细胞凋亡,自由基、神经毒素及神经营养因子缺乏等。Agid 9 检测PD患者黑质DA能神经元凋亡形态学和生化特征,发现PD患者脑内约5%DA能神经元有细胞凋亡特征性病变,存在TNF2受体和Bcl22原癌基因表
11、达,细胞凋亡可能是DA能神经元变性的基本步骤。6 个人生活习惯是PD发病不可忽视的潜在风险因素 大量的实验研究及流行病学调查都发现个人的生活习惯与PD 的发病存在着一定的关系。6. 1 吸烟可能为一保护因素 在PD 动物模型和患者脑内均发现有烟碱受体的丢失, 因此认为烟碱受体与PD 的发病有关。烟碱或烟碱受体激动剂可能既可以改善PD 的症状,又具有长期的神经保护作用, 其机制可能为尼古丁可减轻6 2羟基多巴胺( 6 2OHDA , 即儿茶酚胺类神经元特异性神经毒素) 对黑质DA 能神经元的损伤, 对PD 起到一定的保护作用。一些研究表明,香烟的烟雾中含有一种萘醌的衍生物, 是人体内单胺氧化酶的
12、抑制剂, 与预防PD 有关系。Galanaud10和Preux等11的研究提示吸烟与PD的危险性呈负相关。但是挪威卑尔根Alves 等12进行的一项大型病例对照研究发现吸烟对于已经诊断的PD 患者并无保护作用。6. 2 饮茶对PD 的影响 研究发现绿茶或其主要成分儿茶素没食酸盐(EGCG) 中含的茶多酚在细胞培养和动物模型中均显示出有神经保护作用。茶多酚的生物学特性还包括抗氧化、清除自由基、离子鳌合剂、抑制1 2甲基24 2苯基吡啶离子(MPP+ ) 等作用, 拮抗MPP+对胚胎大鼠中脑DA 能神经元的损伤13。张振馨等采用以人群为基础的病例对照研究结果提示北京地区居民中饮茶与PD 发病呈显著
13、负相关, 为其成为PD 的保护性因素提供了依据。法国Preux等11一项包括1 4 0 例患者及2 8 0 例对照的病例对照分析结果却显示饮茶是一危险因素。4. 3 喝咖啡对PD 的影响 咖啡因是一种甲基黄嘌呤衍生物的中枢神经刺激物, 可作为腺苷受体(A2A)拮抗剂加强DA 的神经传递, 阻止黑质DA 能神经元变性。已有的生物学证据表明A2A受体拮抗剂能弱化由MPTP制备的PD模型小鼠DA能神经元的损害, 应用咖啡因预处理显示能减少MPTP诱导的纹状体DA和DA转运体的缺失。咖啡中所含的咖啡因, 有可能起到防止PD的神经细胞损坏的作用14,15。位于美国夏威夷檀香山的退伍军人管理医学中心的科学
14、家在一项调查研究中发现, 不喝咖啡者, 其患PD的危险性要比每天喝5 杯以上咖啡的人高出5 倍。Grandinetti等16共对8004例4568岁男性进行了为期26年的跟踪调查, 发现其中有102例男子患上PD,提示咖啡及咖啡因的摄入可减少PD的发生。然而,陈彪等(1991)以医院为基础的病例对照研究则显示30岁前习惯喝咖啡者是PD的危险因素。6 精神因素已成为备受关注的研究话题 近年来, 随着医学模式的转变, 精神因素作为PD的病因越来越受到学者们的关注, 张振馨等研究提示精神过度紧张是PD的危险因素; 丧偶尤其是早年丧偶者患PD 的比率较非丧偶者高4倍。Taylor等 17 的一项研究提
15、示抑郁症与PD的发病有关。荷兰研究者报道在荷兰南部地区有抑郁症病史者中有1 4%的患者患上PD,而没有抑郁症病史者中仅有3. 8%的患者患上PD。美国哈佛大学公共卫生学院Weisskopf等进行的一项大样本前瞻性病例对照研究发现焦虑明显增高PD的患病率。7展望 阐明PD的病因与发病机制,建立客观和可靠的诊断手段,寻找非常有效而副作用少的治疗药物及方法仍然是21世纪神经科学领域的研究重点之一。将人体作为一个完整的系和调控的生物网络模型;寻求相关药物治疗以尝试一系列的神经保护治疗和新基因靶向治疗方法以延缓病情进展,拯救濒临死亡的神经元;最重要的是针对发病机制进行特异性靶向治疗及早期诊断发现无症状者
16、实行早期干预以达到根本治愈的目的将成为未来研究的热点。 随着人们对PD的发病机制的研究, 特别是随着越来越多的PD致病基因的发现, 研究者们开始怀疑: PD是一个单独的疾病实体还是一组有相似临床表现但具有不同病理生理过程的疾病群? 然而, 学者们对PD发病过程中的一条主线越来越明朗。 线粒体功能障碍、氧化应激和UPS功能障碍很可能是散发性PD和家族性PD患者发病过程中的共同分子致病机制, 针对这一主线的进一步研究可能会给PD的治疗带来新的希望。参考文献: 1 Holthoff VA, Vieregge P, Kessler J, et al. Discordant twins with Parkinsons disease: positron e
