1、新疆维吾尔自治区自然科学基金 项 目 申 请 书项目类别：面上项目学 科：肿瘤 二级学科：肿瘤项目名称：阿勒泰居民维生素D缺乏和肿瘤相关性研究申 请 者：王 萌联系电话：0906-6526891、6526781手 机：15909066661申请单位：布尔津县人民医院电子邮件：wangmengzy0308申请日期：2011年09月25日新疆维吾尔自治区科学技术厅15基本信息项目信息项目名称阿勒泰居民维生素D缺乏和肿瘤相关性研究项目类别面上项目学 科肿瘤研究年限 2012年1月-2015年12月研究属性临床研究总预算经费30万申请经费25万申请者信息姓 名王萌性别女民族汉族年龄47岁学 位无职 称
2、主任医师主要研究领 域糖尿病、高血压电 话0906-6526891E-mailwangmengzy0308申请单位信息名 称布尔津县人民医院联 系 人郭志伟电话0906-6521887合作单位名称无摘要维生素D除调节骨钙代谢的传统作用外，现发现它还是机体肿瘤防御机制的强大调节者。当缺乏时它是结肠、乳腺、卵巢、食道、鳞状上皮及前列腺癌，非何杰氏淋巴瘤等恶性肿瘤的重要的危险因素。新疆阿勒泰地区是全球维生素D缺乏的重灾区之一，阿勒泰地处北纬45-49，以哈萨克族为主的农牧民冬季较长，约半年的时间，而因为严寒户外活动时间较少，皮肤无法直接暴露于阳光下，所以阿勒泰以哈萨克族为主的农牧民更是维生素D缺乏的
3、高危人群，因此他们也是肿瘤发生的高危人群。该研究将对2000位阿勒地区居民的生活习惯、维生素D水平、肿瘤发病率等方面进行一次全面的摸底调查，之后将这2000名居民随机分为两组，对其中的一组居民进行人为干预，即定期注射25，羟基D3 ，对另外一组作为对照组；两年之后，再次对这2000名居民进行摸底调查，再次了解维生素D3的水平，肿据进行比对，以此阐述维生素D3与肿瘤发病率的相关性，并以此为依据瘤发病情况等内容。将两年前和两年后的两组数，对阿勒泰地区本地居民给予健康指导，以达到降低肿瘤发病率、提高生存质量的目的。关键词(用分号分开，最多5个)恶性肿瘤；维生素D；阿勒泰项目组主要参与者（项目组主要参
4、与者不包括项目申请者）编号姓 名年龄性别职 称学 位单位名称项目分工每年工作时间（月）1谢自敬67男主任医师、硕士生导师学士新疆煤矿总医院组长6个月2郭志伟44男副主任药师无布尔津县人民医院副组长6个月3王建疆40男副主任医师无布尔津县人民医院流调及干预试验6个月4安志莲28岁女医师学士布尔津县人民医院数据统计与分析10个月5马生渊29岁男医师无布尔津县人民医院筛选及干预试验10个月6赵有年32岁男医师学士布尔津县人民医院筛选及干预试验6个月7叶金晶26岁女医师学士布尔津县人民医院筛选及干预试验10个月8孔德伟29岁男医师无布尔津县人民医院筛选及干预试验6个月9张云30岁女主治医师学士布尔津县
5、人民医院筛选及干预试验10个月10满丽娜28岁女护师无布尔津县人民医院25羟维生素D测定6个月11施琛女主管检验技师无布尔津县人民医院25羟维生素D测定6个月总人数高级中级初级博士后博士生硕士生11425000经费申请表 （金额单位：万元）科 目申请经费备注(计算依据与说明)一、研究经费22.5主要是实验用试剂费及科研业务费1科研业务费2.5主要支付开放实验室使用费，交通费，会议及论文发表费(1)测试/计算/分析费1.5开放式实验室设备及人工费(2)能源/动力费0.5交通费，实验室水电费(3)会议费/差旅费(4)出版物/文献/信息传播费0.55篇论文发表版面费及12篇SCI论文发表费(5)其它
6、2实验材料费20.0电化学发光等试剂费(1)原材料/试剂/药品购置费5各种试剂费用.(2)其它15调查对象的干预实验3仪器设备费(1)购置(2)试制4实验室改装费5协作费二、劳务费三、管理费2.510%合计25与本项目相关的其他经费来源其他计划资助经费其他经费资助（含单位匹配）5其他经费来源合计5阿勒泰地区维生素D缺乏和肿瘤关联研究摘 要维生素D除调节骨钙代谢的传统作用外，现发现它还是机体肿瘤防御机制的强大调节者。当缺乏时它是结肠、乳腺、卵巢、食道、鳞状上皮及前列腺癌，非何杰氏淋巴瘤等恶性肿瘤的重要的危险因素。新疆阿勒泰地区是全球维生素D缺乏的重灾区之一，阿勒泰地处北纬45-49，以哈萨克族为
7、主的农牧民冬季较长，约半年的时间，而因为严寒户外活动时间较少，皮肤无法直接暴露于阳光下，所以阿勒泰以哈萨克族为主的农牧民更是维生素D缺乏的高危人群，因此他们也是肿瘤发生的高危人群。通过对其生活习惯和经济状态的调查研究发现，由于恶性肿瘤发病率高、致残率高、致死率高、疗效差的原因，致使恶性肿瘤对广大人民群众的健康与生命的威胁大、对公共卫生造成的负担大。本研究不仅为恶性肿瘤与维生素D缺乏的相关研究开拓一个新领域，而且为恶性肿瘤的预防提供基础理论及可行性研究结果。二、 报告正文：（一）立项依据与研究内容： 1. 项目的立项依据1.1 维生素D研究取得的重大进展。2007年未，时代杂志（Time mag
8、azine）把“维生素D的益处”列为“当年医学突破性进展”的十大进展之一。入选原因是大量的研究证实维生素D不仅维持骨钙代谢稳定，而且与自身免疫疾病及肿瘤的发生有重要关系。维生素D通过两个途径对人体多器官多细胞进行调控。第一个途径是在肾脏的1羟化酶作用下合成的1,25(OH)2D3（1,25OHD）作用于肠道、肾脏、骨骼及甲状旁腺维持机体钙的自体稳定与骨代谢。第二个途径是体内25羟基维生素D（25OHD）通过受体在细胞内的1羟化酶的作用下在细胞内生成1,25OHD在细胞内发挥作用。自1997年美国国家科学院发布饮食钙、镁、磷、维生素D参考摄入以来的10余年里维生素D的知识出现了暴发式增长。现已知
9、维生素D除了传统作用外还有六个系统有1,25OHD受体。这6个系统是固有与获得性免疫系统;胰腺与代谢自体稳定系统;心血管系统;肌肉;大脑及细胞周期各细胞。现在发现维生素D对38种细胞200余个基因发挥调控作用,包括肾上腺、垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛细胞、胃、肝脏、小肠、结肠细胞、肾脏细胞、血管细胞、心肌细胞、中枢神经系统细胞、睾丸的细胞、子宫、精细小管细胞、精子及骨髓衍生细胞等。1.2 维生素D的严重缺乏状态。维生素D最好的来源是动物食品，如鲑鱼、沙丁鱼的脂肪、肝及蛋黄。人体维生素D最丰富的来源是皮肤的7脱氢胆固醇在波长B 290315nm的紫外线的光化学作用下合成，约占人体所需维生素D的9
10、0%以上。但是，这只能在地球纬度南40度与北40度之间的地区才能全年合成。25OHD是人体维生素D血循环中的生物标志。血中25OHD的浓度随着远离赤道而减少。至2009年为止全球共有68亿人，大约三分之一（23亿）生活在北纬90度到北纬40度，他们在一年的大半年的时间里不能照射到足够阳光合成维生素D。北纬40度以北是全球维生素D缺乏的重灾区。即使可以照射到阳光，由于对日照引起的皮肤癌及衰老问题的担心多数人不愿意过多的暴露于阳光。所以这些人如果不额外补充足够的维生素D的话将成为维生素D缺乏的高危人群1。目前大多数学者认为25OHD小于50nM/L为维生素D缺乏，5272nM/L为不足，75100
11、nM/L为正常，超过375nM/L则引起中毒。按这一标准，2007年波士顿医学院的Holick 报告全世界有10亿人维生素D不足或缺乏。美国和欧洲初老的男女中的40%100%缺乏维生素D。50%以上甚至在服用防止骨质疏松药物的更年期后妇女她们仍然维生素D不足。对沙特阿伯、阿拉伯联合酋长国、澳大利亚、土耳其、印度及黎巴嫩这些非维生素D缺乏地区的调查发现30%50%的儿童和成人有维生素D缺乏，妊娠期及哺乳期妇女，尽管每天额外补充400国际单位维生素D,但她们中的73%及她们的初生婴儿中的80%仍然有严重的维生素D缺乏2。1.3 维生素D缺乏是许多恶性肿瘤的重要的环境因素。近十余年来的研究发现维生素
12、D不足或缺乏可能是多种肿瘤的重要环境因素：如前列腺、结肠、乳腺及磷状上皮细胞癌，非何杰氏淋巴瘤和卡波氏肉瘤等。在过去四分之一世纪里，已有了大量维生素D和它的类似物抗癌作用的证据。维生素D缺乏与肿瘤的流行病学证据: 半个世纪前首次发现住在美国最北部的居民肿瘤死亡率是最南部的2倍。此后的一系列研究证实美国和欧洲所在纬度和发生前列腺、乳腺和结肠癌有关。现在已经非常明确的证实居住地纬度越高，发生并死于前列腺、乳腺、结肠、卵巢及食道癌，非何杰氏淋巴瘤和其他许多致死性肿瘤的机会越大。欧洲25%的乳腺癌的死亡与生活在高纬度地区维生素D缺乏相关。维生素D缺乏与肿瘤的动物试验证据：研究发现维生素D缺乏的大鼠的结
13、肠癌比维生素D足够的大鼠的结肠癌长得更快，研究结束时前者比后者的癌体积大80%，用1，25OHD治疗者比对照组瘤体积减少了50%。血中维生素D浓度与肿瘤的证据： 荟萃分析发现在日常饮食基础上每天再增加1000国际单位的维生素D，乳腺癌的危险减少10%。血中25OHD的浓度大于52ng/ml者的乳腺癌比小于12ng/ml者减少50%。血中25OHD超过50nM/L者发生前列腺癌、乳腺癌和结肠癌者减少30%50%。纳入了5万名4570岁男性的“哈佛大学卫生专业随访研究”发现血清25OHD高者的结肠直肠、胰腺、食道、口腔/咽喉癌的危险明显低于25OHD低者。血清25OHD每增加25nM/L，所有肿瘤
14、的患病率减少17%，肿瘤的总死亡率减少29%，消化道癌减少43%，消化道肿瘤总死亡率减少45%。作者据此估计，如果美国每个男性血25OHD增加25nM/L，肿瘤死亡将减少29%3。临床随机双盲对照试验：维生素D与钙联合进行干预试验肿瘤危险减少75%。1.4 维生素D防御肿瘤的主要机制。维生素D使癌细胞休止在G1期、癌细胞凋亡、抑制肿瘤细胞分化、中断生长因子介导细胞生存信号等。维生素D结合并激活受体之后和p21、p27、p15、p16、p18等细胞周期基因的促进子结合抑制它们的表达从而有效的抑制了细胞从G1期向S期转变。维生素D诱导生成转移趋化生长因子-1（TGF-1）、胰岛素样生长因子（IGF-1）结合蛋白3而抑制许多类型细胞的增生、细胞周期控制和促进细胞凋亡而抑制肿瘤的发生。维生素D诱导B细胞白血病/淋巴瘤2基因（Bcl-2）和促凋亡蛋白（Bax）
