1、喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 药物化学药物化学 2 凡是对侵袭性的病原体具有选择性抑制或杀灭作用，而对机体（宿主）没有或只有轻度毒性作用的化学物质，称为化学治疗药，简称化疗药。化疗药物根据病原体的不同，主要包括 1、抗微生物药（抗菌药，抗生素）。2、抗寄生虫病药。3、抗恶性肿瘤药。3 本章重点学习 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 抗结核病药抗结核病药 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药 抗真菌药物抗真菌药物 抗病毒药抗病毒药 抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物 4 第一节、喹诺酮类药物第一节、喹诺酮类药物 目前，喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于目前，喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于-内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的抗菌药，
2、在临床上有较高的应用价值。抗菌药，在临床上有较高的应用价值。5 发现：发现：在抗疟药氯喹在抗疟药氯喹的结构改造中，于的结构改造中，于19621962年年找到新型结构的萘啶酸具找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至药物的新领域。至7878年合年合成十几万化合物，上市成十几万化合物，上市1010余种药物。余种药物。Chloroquine 氯喹 萘啶酸 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 6 发展：发展：第一代喹诺酮抗菌药物第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性
3、菌几乎无作用。性菌几乎无作用。作用时间短、中枢作用大、耐药、作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系用于肠道、泌尿系 吡咯酸 N O C O O H R 1 2 3 5 6 8 7 4 B A 7 抗菌活性增强抗菌活性增强 抗菌谱由革兰氏阴性菌扩大抗菌谱由革兰氏阴性菌扩大到到G G阳性菌阳性菌，对绿脓杆菌有作，对绿脓杆菌有作用用 药代学性质得到改善，耐药药代学性质得到改善，耐药性低，毒副作用小性低，毒副作用小 主要用于泌尿道肠道感染及主要用于泌尿道肠道感染及耳鼻喉感染。耳鼻喉感染。NNNOCOOHC2H5N
4、NH第二代喹诺酮抗菌药物第二代喹诺酮抗菌药物的药效学特征的药效学特征 吡哌酸吡哌酸 分子中引入碱性的哌嗪基团，使得分子中引入碱性的哌嗪基团，使得碱性和水溶性增加，抗菌活性增加碱性和水溶性增加，抗菌活性增加 8 作用作用G G+、G G-、支原体、衣原、支原体、衣原体、军团菌、分支菌等病菌体、军团菌、分支菌等病菌 用于用于G G-引起的全身系统感染引起的全身系统感染 抗菌活性强，抗菌谱广，药抗菌活性强，抗菌谱广，药代学性质好代学性质好 8080年代上市。代表药物有年代上市。代表药物有诺氟沙星，环丙沙诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星星，氧氟沙星 第三代喹诺酮抗菌药物第三代喹诺酮抗菌药物的药效学特征的药
5、效学特征 分子中6位的氟原子 诺氟沙星 6 9 A A、B B环稠合而成环稠合而成 A A环：芳香杂环，环：芳香杂环，4 4-酮酮-3 3-羧酸吡啶衍生物羧酸吡啶衍生物 X X：C C原子或杂原子原子或杂原子 N N1 1：有取代基：有取代基 B B环：芳环、杂环（含取代基）环：芳环、杂环（含取代基）NXOCOOHBA结构通式结构通式 常见的喹诺酮类药物 10 二、喹诺酮类药物的作用机制与药效团二、喹诺酮类药物的作用机制与药效团 11 抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶回旋酶和和拓扑异构酶拓扑异构酶IV DNA旋转酶旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。定性作用
6、。而而拓扑异构酶拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。染色体的分裂起关键作用。DNA回旋酶 DNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录、重组与修复均要求DNADNA为负超螺旋为负超螺旋状状 在在DNA复制和转录时复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋负超螺旋结构必须先解旋，导，导致致正超螺旋状正超螺旋状DNA形成。形成。DNADNA回旋酶的功能回旋酶的功能在于在于使正使正超螺旋状超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。恢复负超螺旋结构。细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(A(A2 2B B2 2)，作用于正超螺旋：，作用于正超螺旋：A
7、A亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口活性开口活性,nicking activity)B B亚基亚基介导介导ATP水解供能、前侧双链后移水解供能、前侧双链后移 A A亚基亚基封闭切口封闭切口(封口活性封口活性,closing activity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。12 stabilize Positive nodebreakback segmentreseal break on front side312(+)()()()()stabilize Positive nodebreakback segmentreseal break on front side
8、312(+)()(+)()()()()()DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 13 DNA回旋酶回旋酶 切断后侧双链切断后侧双链 在前侧封闭切口在前侧封闭切口 Quinolones ()()正超螺旋正超螺旋DNA 负超螺旋负超螺旋DNA 喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。14 拓扑异构酶的作用 拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体四
9、聚体C2E2)为解为解链酶，可在链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNA解环解环连连 15 拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV 解环连解环连 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制 16 拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV 解环连解环连 Quinolones 喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV的解环连活性的解环连活性阻碍细菌阻碍细菌DNADNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。()17 喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。X8NR6R7R1O-OOR5与 DNA结合部位与酶的结合部位与酶的结合部位自动组装区药效团药效团 18
10、 三、三、喹诺酮类药物构效关系（1 1）构效关系（）构效关系（8 8点）点）BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R81.吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位位COOH和和4位位C=O与DNA螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。19 BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R82.B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。3.1位N上若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，其抗菌
11、作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似。NNNOCOOHC2H5NNHNNNOOOHF 培氟沙星 Pefloxacin NHNNOOOHFF 洛美沙星 Lomefolxacin NHNNOOOHFF 氟罗沙星 Fleroxacin NHNNNOOOHF 依诺沙星 Enoxacin NNNOOOHFFFH2N 妥舒沙星 Tosufloxacin NOOHONHNF.HCl.H2ONOOHONHNF20 BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R84.2位上引入取代基后，其活性减弱或消失。5.5位
12、取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。21 6.6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍。7.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳但光毒性增加，甲基，甲氧基取代，光毒性减少。BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8（2 2）喹诺酮类抗菌药结构与抗菌活性、毒性及药物）喹诺酮类抗菌药结构与抗菌活性、毒性及药物代谢的关系代谢的关系 1.保持对革兰氏阴性菌的
13、高度活性 NOOHOR5FR7R8R1抗革兰阴性菌NH2NNCH3抗革兰阴性菌Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度 体积大的基团降低最小抑菌浓度抑制革兰阴性菌（E.大肠杆菌）的活性Drug MICCiprofloxacin 0.125-0.5Grepafloxacin 0.06-2Gatifloxacin 0.622 23 2.改善对革兰氏阳性菌的活性 X8NOOHOR5FR7R1X=C,Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度 体积大的基团降低最小抑菌浓度Drug MICCiprofloxacin 0.5-2Sparfloxacin 0.125-0.5Moxifloxacin 0.01-0.5Tem
14、afloxacin 0.5-1Trovafloxacin 0.007-0.25CH3抗革兰阳性菌NNH2抗革兰阳性菌N抗革兰阳性菌FF抑制S肺炎球菌的活性3.增加抗厌氧菌的活性 24 X8NOOHOR5FR7R1Activity against B.fragilisDrug MICCiprofloxacin 2128Gatifloxacin 0.258Moxifloxacin 0.258Gemifloxacin 0.564Trovafloxacin 0.1258FFX=C OCH3X=N4喹诺酮的毒副作用 25 4、其它 中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性 1、与金属离子络合（
15、Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性 3、药物相互反应（与P450）5.药物代谢动力学与化学结构的关系 26 诺氟沙星 Norfloxacin NOOHONHNF27 四、代表药物：四、代表药物：诺氟沙星、环丙沙星诺氟沙星、环丙沙星 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸 28 Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，氟甲喹具有较弱的抗菌作用，但
16、具有较光的抗革兰氏阴性菌的性质，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物 具有良好的组织渗透性，具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广具有抗菌谱广,对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用 特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强素等氨基糖苷类抗生素还强 临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病.Norfloxacin结构改造得到的药物 NNNOOOHF 培氟沙星 Pefloxacin NHNNOOOHFF 洛美沙星 Lomefolxacin NHNNOOOHFF 氟罗沙星 Fleroxacin NHNNNOOOHF 依诺沙星 Enoxacin NNNOOOHFFFH2N 妥舒沙星 Tosufloxacin 29 Norfloxacin的稳定性 H2NNOOOHFNHNNOFNHH2NNOOOHF30 Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物。盐酸环丙沙星 Cip
