1、呼吸机相关性肺炎（呼吸机相关性肺炎（VAP）天津儿童医院天津儿童医院 黄敬孚黄敬孚 呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎(Ventilator associated pneumonia,VAP）定义（美国疾病控制中心）：定义（美国疾病控制中心）：在发生肺炎前在发生肺炎前48小时内经气管插管或小时内经气管插管或气管切开行持续机械通气直到撤机拔管后气管切开行持续机械通气直到撤机拔管后48小时以内所发生的肺炎。小时以内所发生的肺炎。一些数据表明：一些数据表明：PICU机械通气患儿机械通气患儿VAP发生率发生率3%10%NICU机械通气患儿机械通气患儿VAP发生率发生率6.8%32.3%儿科儿科VAP的危
2、险因素：的危险因素：患儿因素：机体免疫力较差，基础疾病、患儿因素：机体免疫力较差，基础疾病、长时间住院。长时间住院。外界因素：气管插管或气管切开，鼻胃管外界因素：气管插管或气管切开，鼻胃管的放置，反复吸氮，呼吸机加湿器及通气的放置，反复吸氮，呼吸机加湿器及通气管道被污染，长期仰卧位，应用糖皮质激管道被污染，长期仰卧位，应用糖皮质激素、长期抗菌药物、免疫抑制剂、医护人素、长期抗菌药物、免疫抑制剂、医护人员与患儿的交叉感染。员与患儿的交叉感染。VAP的诊断标准的诊断标准 理论上的“金标准”：组织病理学组织标本发现理论上的“金标准”：组织病理学组织标本发现培养分离到病原体。培养分离到病原体。一般标准
3、：具备以下一般标准：具备以下2项或项或2项以上表现考虑项以上表现考虑VAP：发热，体温发热，体温38或基础体温升高或基础体温升高1；外周血中白细胞外周血中白细胞10109/L或或4109/L；脓性支气管分泌物，涂片见白细胞脓性支气管分泌物，涂片见白细胞25/LP，鳞，鳞状上皮状上皮10/LP，培养出潜在的呼吸道病原菌。，培养出潜在的呼吸道病原菌。胸部胸部X线检查可见新的或进展性浸润病灶。线检查可见新的或进展性浸润病灶。VAP常见病原菌：常见病原菌：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、嗜麦芽菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、嗜麦芽寡养
4、假单胞菌、金黄色葡萄球菌、金黄杆寡养假单胞菌、金黄色葡萄球菌、金黄杆菌及真菌等菌及真菌等 病原菌耐药性普遍较高，且常为多重耐药病原菌耐药性普遍较高，且常为多重耐药 病原学检查病原学检查 定植菌定植菌 感染致病菌感染致病菌 污染菌污染菌 呼吸机相关性肺炎的抗菌治疗呼吸机相关性肺炎的抗菌治疗 1、符合、符合VAP诊断标准诊断标准 2、病原学检查及其判定、病原学检查及其判定 3、对细菌耐药性的了解、对细菌耐药性的了解 细菌耐药性概述细菌耐药性概述 细菌耐药有固有耐药和获得性耐药。细菌耐药有固有耐药和获得性耐药。固有耐药是染色体基因决定，代代相传的天固有耐药是染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。然耐
5、药性。如：如：革兰阴性肠杆菌对青霉素天然耐药革兰阴性肠杆菌对青霉素天然耐药 链球菌属对庆大霉素天然耐药链球菌属对庆大霉素天然耐药 嗜麦芽寡养单胞菌对亚胺培南天然耐药嗜麦芽寡养单胞菌对亚胺培南天然耐药 肺炎克雷伯菌对氨苄西林天然耐药肺炎克雷伯菌对氨苄西林天然耐药 获得性耐药是由于大量应用抗生素后细菌获得性耐药是由于大量应用抗生素后细菌逐渐获得的耐药性。耐药机制是通过质粒逐渐获得的耐药性。耐药机制是通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药性。介导或染色体介导发生变异获得耐药性。主要包括三个方面：主要包括三个方面：1、产生灭活酶、产生灭活酶 2、改变靶位蛋白、改变靶位蛋白 3、降低抗生素在菌体内的积
6、聚、降低抗生素在菌体内的积聚 耐药机制耐药机制 灭活酶灭活酶 内酰胺酶内酰胺酶 超广谱超广谱内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLESBL酶）酶）AmpCAmpC酶酶 碳青霉烯酶（碳青霉烯酶（KPCKPC酶）（酶）（NDMNDM-1 1酶）酶）1 1、产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。细菌、产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。细菌耐药中约耐药中约85%85%是由于产生各种灭活酶所致。是由于产生各种灭活酶所致。内酰内酰胺酶是细菌对胺酶是细菌对 内酰胺类抗生素耐药的主要原因。内酰胺类抗生素耐药的主要原因。目前已发现数百种目前已发现数百种 内酰胺酶。随着三代头孢菌内酰胺酶。随着三代头孢菌素的广泛应用，细菌又
7、产生了超广谱素的广泛应用，细菌又产生了超广谱 内酰胺酶内酰胺酶（ESBLsESBLs）和）和AmpCAmpC酶。酶。ESBLESBL是是19831983年首先在德国发年首先在德国发现的，常发现在肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。革兰现的，常发现在肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。革兰阴性菌产生了近阴性菌产生了近100100种种ESBLsESBLs，多为质粒介导酶，多为质粒介导酶，能水解青霉素类，头孢菌素类，单环类抗菌药物。能水解青霉素类，头孢菌素类，单环类抗菌药物。能被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑制，通常不能被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑制，通常不灭活碳青霉烯类药物。灭活碳青霉烯类药物。ESBLs 超广谱超广谱-
8、内酰胺酶，属于分子分类内酰胺酶，属于分子分类A组氧亚胺基组氧亚胺基-内酰胺内酰胺酶；由质粒介导的广谱酶如酶；由质粒介导的广谱酶如TEM、SHV和和OXA酶发生点酶发生点突变而形成。可水解头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南及头孢突变而形成。可水解头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南及头孢吡肟。可为吡肟。可为-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸）所抑制。主要内酰胺酶抑制剂（克拉维酸）所抑制。主要在大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中发现。目前在肠杆菌属、在大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中发现。目前在肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属和铜柠檬酸杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属和铜绿假单胞菌中均有发现。如绿假单胞菌
9、中均有发现。如TEM-17ESBLs在在1株黄褐二株黄褐二氧化碳嗜纤维菌中发现。氧化碳嗜纤维菌中发现。由质粒编码；多由由质粒编码；多由TEM-1或或SHV-1的分子结构中有的分子结构中有17个氨基酸发生点突变而形成，个氨基酸发生点突变而形成，目前报道目前报道200多种，多数可为多种，多数可为-内酰胺酶抑制剂（克拉维内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦及三唑巴坦）所抑制同时携带氨基糖苷类、四酸、舒巴坦及三唑巴坦）所抑制同时携带氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、甲氧苄啶及磺胺药的耐药基因环素类、氯霉素、甲氧苄啶及磺胺药的耐药基因 AmpC酶酶 是是染色体介导的染色体介导的-内酰胺酶内酰胺酶,由由ampCa
10、mpC基因编码基因编码,常常见于肠杆菌属、柠檬酸菌属、沙雷菌属、铜绿假见于肠杆菌属、柠檬酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌属和蜂房哈夫尼亚菌。水解头孢噻啶和头单胞菌属和蜂房哈夫尼亚菌。水解头孢噻啶和头孢噻吩的能力强于任何一种青霉素，不被酶抑制孢噻吩的能力强于任何一种青霉素，不被酶抑制剂克拉维酸（剂克拉维酸（CACA）所抑制，舒巴坦和三唑巴坦的）所抑制，舒巴坦和三唑巴坦的抑制效果也很差。第一、二、三代头孢菌素和单抑制效果也很差。第一、二、三代头孢菌素和单环环-内酰胺酶类以及头内酰胺酶类以及头 孢孢 霉素类对高产霉素类对高产AmpCAmpC酶酶的突变株均无效的突变株均无效 第三代头孢菌素是弱的诱导剂，
11、所诱导产生的第三代头孢菌素是弱的诱导剂，所诱导产生的AmpCAmpC酶不足以导致细菌耐药，然而不正确的使用酶不足以导致细菌耐药，然而不正确的使用第三代头孢菌素能筛选出突变的耐药株，导致耐第三代头孢菌素能筛选出突变的耐药株，导致耐药菌流行药菌流行 碳青霉烯酶碳青霉烯酶 对碳青霉烯类抗菌药物（亚胺、美罗、厄他、对碳青霉烯类抗菌药物（亚胺、美罗、厄他、帕尼）具有水解活性的帕尼）具有水解活性的-内酰胺酶称之。多数为内酰胺酶称之。多数为以金属锌离子为活性中心故称为金属以金属锌离子为活性中心故称为金属碳青霉烯酶。碳青霉烯酶。存在于不同的革兰阴性细菌中，金属酶可水解除存在于不同的革兰阴性细菌中，金属酶可水解
12、除氨曲南以外的各种氨曲南以外的各种-内酰胺类抗生素，包括内酰胺类抗生素，包括碳青碳青霉烯类抗菌药物，而且不能被霉烯类抗菌药物，而且不能被-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂所抑制所抑制 KPC酶酶 是指在肺炎克雷伯菌中产生的碳青霉烯酶，是指在肺炎克雷伯菌中产生的碳青霉烯酶，功能分类法（功能分类法（Bush）的）的2f组，大多由质粒组，大多由质粒介导，其酶活性可受酶抑制剂抑制。该酶介导，其酶活性可受酶抑制剂抑制。该酶可导致肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类、青霉可导致肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类、青霉素类、广谱头孢菌素及单环类等抗生素的素类、广谱头孢菌素及单环类等抗生素的耐药。耐药。“超级细菌”超级细菌”(supe
13、rbug)“超级细菌”超级细菌”泛指耐药性极强的细菌泛指耐药性极强的细菌 超级耐药基因的出现超级耐药基因的出现编码编码NDM-1酶的酶的基因位于一个基因位于一个140KB的质粒上。质粒是细的质粒上。质粒是细菌可移动的遗传原件，可在细菌之间传递。菌可移动的遗传原件，可在细菌之间传递。携带携带NDM-1质粒细菌多见于医院环境。质粒细菌多见于医院环境。“超级细菌”超级细菌”(superbug)2010年年8月月11日日柳叶刀柳叶刀报道了在印度、巴基斯坦和英报道了在印度、巴基斯坦和英国，国，一种新的抗生素耐药机制的出现，文中提到一种带一种新的抗生素耐药机制的出现，文中提到一种带有新德里金属有新德里金属
14、-内酰胺酶（内酰胺酶（NDM-1型）基因的、耐碳青型）基因的、耐碳青霉烯类抗生素的革兰阴性肠杆菌科细菌。该文研究的霉烯类抗生素的革兰阴性肠杆菌科细菌。该文研究的180株菌株中，携带株菌株中，携带NDM-1基因的主要细菌有肺炎克雷伯菌、基因的主要细菌有肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、不动杆菌属等。携大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、不动杆菌属等。携带带NDM-1基因的细菌在体外药敏试验中，对所有基因的细菌在体外药敏试验中，对所有内格酰内格酰胺类及酶抑制剂复合制剂、单环类抗生素、氨基糖苷类、胺类及酶抑制剂复合制剂、单环类抗生素、氨基糖苷类、四环素类、氟喹诺酮类等均高度耐药，尤其对亚
15、胺培南、四环素类、氟喹诺酮类等均高度耐药，尤其对亚胺培南、美洛培南的敏感率仅美洛培南的敏感率仅03%。唯一敏感的抗菌药物是黏菌。唯一敏感的抗菌药物是黏菌素和替加环素，前者敏感率为素和替加环素，前者敏感率为89100%，后者，后者5667%。“超级细菌”超级细菌”(superbug)2010年年9月月6日，日本报道日，日本报道53例患者在帝京大学医例患者在帝京大学医院住院期间感染了几乎抵抗所有抗生素的多重耐院住院期间感染了几乎抵抗所有抗生素的多重耐药不动杆菌，并致人死亡。药不动杆菌，并致人死亡。2010年年10月月20日，巴西官方宣布，在巴西日，巴西官方宣布，在巴西16所公所公私立医疗院所内发现
16、另一种“超级细菌”私立医疗院所内发现另一种“超级细菌”碳青碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，对超广谱碳青霉烯类及所霉烯酶肺炎克雷伯菌，对超广谱碳青霉烯类及所有有内酰胺类抗生素耐药，病死率高达内酰胺类抗生素耐药，病死率高达3060%。2010年年10月月26日，中国日，中国CDC宣称，我国已检出宣称，我国已检出3株株NDM-1型阳性的细菌。其中型阳性的细菌。其中2株为屎肠球菌，株为屎肠球菌，宁夏宁夏CDC送检。另一例为中国军事医学科学院分送检。另一例为中国军事医学科学院分离的鲍曼不动杆菌，采自福建某医院一位离的鲍曼不动杆菌，采自福建某医院一位83岁的岁的老人。老人。“超级细菌”超级细菌”(superbug)2010年年10月月26日，中国日，中国CDC宣称，我国已宣称，我国已检出检出3株株NDM-1型阳性的细菌。其中型阳性的细菌。其中2株为株为屎肠球菌，宁夏屎肠球菌，宁夏CDC送检。另一例为中国送检。另一例为中国军事医学科学院分离的鲍曼不动杆菌，采军事医学科学院分离的鲍曼不动杆菌，采自福建某医院一位自福建某医院一位83岁的老人。岁的老人。2、改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗菌、改变靶位蛋白。改变细
