1、口服抗凝药安全性评价口服抗凝药安全性评价 哈尔滨医科大学附属第一医院哈尔滨医科大学附属第一医院 药学部药学部 刘刘 璐璐 凝血过程 凝血过程是一系列凝血因子相继被激活 (罗马数字后加“a”代表活化状态的凝血因子)，最终形成纤维蛋白的过程 通常分为内源性途径、外源性途径和共同途径。Kroegel C,et al.Respiration 2003;70:730.2 抗凝药物的发展历史 在20世纪中期，发现肝素和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林 1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物 2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达
2、肝癸钠)2004年，口服直接凝血酶抑制剂希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场2008年，达比加群上市 2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班)2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症 1.European Medicines Agency.London,February 2006(Doc.EMEA/57827/2006).3 VK Va 抗凝药物的作用靶点 Xll Xl lX X X VII TF II I I 纤维蛋白凝块 VIIIa 普通肝素 低分子肝素 间接Xa因子抑制剂:磺达肝癸钠 ATIII=antithrombin I
3、II，抗凝血酶III 维生素K拮抗剂 华法林 ATIII ATIII 抑制抑制 新型口服直接新型口服直接XaXa因子抑制剂因子抑制剂 阿哌沙班(BMS/Pfizer)利伐沙班(Bayer/J&J)新型口服直接凝血酶抑制剂新型口服直接凝血酶抑制剂 达比加群酯(BI)4 4 4 新型抗凝药 新型抗凝药物 直接凝血酶抑制剂 口服 达比加群酯 静脉 水蛭素 比伐卢定 来匹卢定 阿加曲班 a因子抑制剂 间接抑制剂 磺达肝葵钠 伊达肝素 直接抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 爱多沙班 贝曲沙班 5 达比加群酯 用于心房颤动患者卒中和全身性栓塞的预防用于心房颤动患者卒中和全身性栓塞的预防 VTE一级预防一级预防
4、2008 2010 2011 2013 德国和英国上市 美国食品药品管理局（FDA）欧洲药品管理局（EMA）国家食品药品监督管理总局（CFDA）第一个上市的新型口服抗凝要药物 6 达比加群酯 药代动力学 达比加群酯 达比加群 抑制游离及与血栓结合的凝血酶 口服后转化 代代 谢谢 肝脏内通过特殊酯酶类进行转化，而不经过细胞色素P450代谢，从而降低了与多种药物间的相互作用。P-糖蛋白诱导剂如利福平可降低其抗凝效果 P-糖蛋白转运抑制剂如胺碘酮、维拉帕米和奎尼丁可增加其血药浓度。应用较强的P-糖蛋白抑制剂如酮康唑和决奈达隆时达比加群酯应减量至75mg，2次/d。7 达比加群酯 排泄排泄 80%肾脏
5、清除肾脏清除 大于大于75岁或中度肾功能不全岁或中度肾功能不全 达比加群达比加群酯应根据肾功能调整剂量酯应根据肾功能调整剂量 给予肾功能损害中度以上者（肌酐清除率给予肾功能损害中度以上者（肌酐清除率30-50ml/min）使用使用时应时应减量。减量。应用较低剂量的达比加群酯（应用较低剂量的达比加群酯（150mg1次次/d）或依诺肝素（）或依诺肝素（40mg1次次/d），预防全关节置换术后血栓效果相似，血栓发生率分别为），预防全关节置换术后血栓效果相似，血栓发生率分别为4.3%和和6.4%风险比（风险比（HR）=0.68,大出血发生率分别大出血发生率分别1.5%和和2.7%（HR=0.54）药代
6、动力学 8 达比加群酯安全性 预防血栓 出 血 BISTRO II BISTRO II 研究研究达比加群酯预防全髋、膝关节置换术深静脉血栓的有效性和安全性。9*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率2 g/dL 输血(2 单位)重要器官出血 出血导致死亡 3.60 2.77 1.65 0.82 0.24 3.45 2.26 1.32 1.18 0.48 1.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.576 0.019 0.044
7、 0.007 0.003 临床相关非大出血事件 11.80 11.37 1.04(0.96,1.13)0.345 颅内出血颅内出血 55(0.49)55(0.49)84(0.74)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.67(0.47,0.94)0.0190.019 脑实质 37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060 脑室内 2(0.02)4(0.04)硬膜下 14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051 蛛网膜下腔 4(0.04)1(0.01)事件发生率为每100病例每年 基于治疗人群的安全性 利伐沙班的安全性 ROCKET
8、 AF主要主要安全性终点安全性终点 20 利伐沙班的安全性 Einstein 利伐沙班和标准方案（依诺肝素序贯华法林）对急性深静脉血栓和急性肺栓塞的疗效和安全性。2组效果相似，但利伐沙班组大出血发生率更低（HR=0.54）Rubboli等等 期临床研究显示ACS患者应用利伐沙班联合双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）治疗，大出血发生率明显增加，联合应用仍需谨慎 21 2012-2013 2011 2010 2007 1990s 90年代中，科学家在杜邦实验室发现了一个改变历史的 新型口服Xa因子抗凝剂分子 2007年4月26日，百时美施贵宝与辉瑞达成一项全球性合作协议，联手开发阿阿哌沙班哌沙班
9、2010年 ADVANCE 2-3（阿哌沙班阿哌沙班用于全膝/全髋关节置换术后VTE预防）研究发表于著名的柳叶刀和新英格兰医学杂志1,2 VTE：静脉血栓栓塞症 2011年5月20日，欧洲药品管理局正式批准阿哌沙班阿哌沙班用于择期膝/髋关节置换术后成年患者VTE预防 英国及欧盟27个成员国均已上市 2012年，ACCP-9指南推荐全髋或全膝关节置换术的患者应用阿哌沙班阿哌沙班预防VTE3 20132013年年1 1月获得月获得SFDASFDA批准批准，用于髋关，用于髋关节或膝关节节或膝关节择期择期置换置换术的成年患者，预防术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件静脉血栓栓塞事件(VTE)(VTE)阿
10、哌沙班阿哌沙班 1.Lassen et al.Lancet 2010;375:807-15.2.Lassen et al.N Engl J Med 2010;363:2487-98.3.Chest 2012;141;e278S-e325S ACCP-9：2012年美国胸科医师学会(ACCP)颁布了第九版血栓预防和治疗指南 22 吸收吸收 阿哌沙班 分布分布 代谢代谢 消除消除 吸收主要发生在肠道 口服生物利用度约为50%3-4小时达血药峰浓度 胃肠道pH 不影响吸收 进食高脂肪、高碳水化合物食物不影响阿哌沙班的吸收 分布容积：21L 阿哌沙班与血浆蛋白结合率：87%消除涉及多种机制，包括(经肝
11、脏)代谢以及原型药物经胆汁和肾脏的消除 -肾脏清除约占总清除的27%单次口服14C阿哌沙班后，血浆、尿液和粪便中主要的药物相关成分是原型药物（约70%）阿哌沙班不会产生具有药理学活性的人体特异的代谢产物或循环代谢产物 主要由肝脏代谢 阿哌沙班给药约3天后达稳态血药浓度 终末半衰期约为12小时 通过CYP-3A4代谢 Frost C et al.Poster presented at:21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis;July 2007a;Geneva,Switzerland.P-M-
12、664.Frost C et al.Poster presented at:21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis;July 2007b;Geneva,Switzerland.P-M-665.Frost C,et al.Can J Clin Pharmacol 2008;15(3):e469.Abstract 102.Raghavan et al.Drug Metab Dispos 2009;37:74-81 Roser-Jones C,&Becker RC.J Thromb Thromb
13、olysis 2010;29;141-146.Eikelboom J et al.Circulation 2010;121:1523-1532.23 参考文献：Lassen MR et al.N Engl J Med 2009;361:594-604 参考文献：Lassen MR et al Lancet 2010;375:807-815 参考文献：Lassen MR et al N Engl J Med 2010;363:2487-98 全膝关节置换术（TKR）全膝关节置换术（TKR）全髋关节置换术（THR）依诺肝素30 mg BID 术后12-24小时起始给药 依诺肝素40 mg QD 术
14、前12小时起始给药 依诺肝素40 mg QD 术前12小时起始给药 3195 例患者 14 个国家 3057 例患者(180 例中国患者)27 个国家 5407 例患者(245 例中国患者)21 个国家 治疗10-14天 治疗10-14天 治疗32-38天 阿哌沙班治疗方案均为:2.5 mg BID，术后12-24小时起始给药 III期临床研究 阿哌沙班的安全性 24 严重VTE*发生率(%)总VTE/全因死亡*发生率(%)阿哌沙班的安全性 RRR：相对风险减少*总VTE/全因死亡：症状性或无症状性DVT，非致死性PE，全因死亡的复合终点*严重VTE：症状性或无症状性近端DVT，非致死性PE，
15、VTE相关死亡的复合终点 1.Lassen MR,et al.Lancet.2010;375(9717):807-15.24.4 15.1 05101520253038%RRR P0.0001 阿哌沙班 2.5mg BID 依诺肝素 40mg QD 2.2 1.1 00.511.522.5阿哌沙班 2.5mg BID 依诺肝素 40mg QD 50%RRR P=0.0186 25 ADVANCE 2(膝关节置换研究)阿哌沙班的安全性 P70%经粪便 33%直接经肾脏，33%代谢后经肾脏，33%经粪便 出血风险 相对于LMWH有减少出血趋势 相对于LMWH增加出血3 指南推荐 不愿接受注射给药或
16、IPCD治疗的髋膝关节置换术患者，ACCP9指南优先推荐阿哌沙班、达比加群，假如阿哌沙班或达比加群不可获得时，则推荐利伐沙班、调整剂量的VKAs4 1.Apixaban EMEA SPC(2011.5)2.XARELTO EMEA SPC(2010.12.9)3.FDA Xarelto AB meeting 2009 4.Chest 2012;141;e278S-e325S 阿哌沙班 vs.利伐沙班 29 爱多沙班 2011年年4月批月批准爱多沙班准爱多沙班15mg和和30mg的上市申请的上市申请 适应证适应证 2 2髋关节髋关节术后术后静脉血栓栓静脉血栓栓塞的预防塞的预防 .aa因子高特异性直接抑制剂因子高特异性直接抑制剂 1 1.用于全膝用于全膝/全髋关机置全髋关机置换术血栓栓换术血栓栓塞的预防塞的预防 目前尚未在我国及欧美获批用于临床 30 爱多沙班的安全性 ENGAG AFENGAG AF-TIMI48 TIMI48 期临床试验期临床试验 房颤患者爱多沙班与华法林大出血发生率 HokusaiHokusai-WTE WTE 期期临床试验临床试验 爱多沙班大出血及有临床意义的出血发
