1、第一节第一节 解热镇痛抗风湿药解热镇痛抗风湿药 一、概述一、概述 解热镇痛抗风湿药是一类具有解热、镇痛，解热镇痛抗风湿药是一类具有解热、镇痛，且大多数兼有抗炎、抗风湿作用的药物。虽然它且大多数兼有抗炎、抗风湿作用的药物。虽然它们在化学结构上各异，但都能抑制体内前列腺素们在化学结构上各异，但都能抑制体内前列腺素(PG)的生物合成，目前认为这是它们共同作用的的生物合成，目前认为这是它们共同作用的基础。由于有抗炎作用基础。由于有抗炎作用,且与糖皮质激素不同，故且与糖皮质激素不同，故又称又称非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药。(一一)、解热镇痛药发展史、解热镇痛药发展史 17501750年年：柳树皮柳树皮治
2、疗“发热”取得成功，柳树皮苦味苷治疗“发热”取得成功，柳树皮苦味苷名为“名为“水杨苷水杨苷”18381838年年：从水杨苷制成：从水杨苷制成水杨酸水杨酸 18601860年年：用酚合成水杨酸用酚合成水杨酸 18751875年：水杨酸钠水杨酸钠成功用于治疗风湿热成功用于治疗风湿热 18991899年年：阿司匹林阿司匹林（乙酰水杨酸）上市（乙酰水杨酸）上市 2020世纪世纪：全人工合成时代。：全人工合成时代。吡唑酮类吡唑酮类、灭酸类灭酸类、吲哚类吲哚类和和丙丙酸类酸类解热镇痛药相继问世解热镇痛药相继问世 。近年来近年来：选择性环氧酶选择性环氧酶-2 2抑制剂抑制剂（COX-2 抑制剂抑制剂）的发展
3、，的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。将本类药物的研究推向了一个新的高潮。(二二)、解热作用、解热作用 本类药物可降低发热动物的体温，对正常体本类药物可降低发热动物的体温，对正常体温无影响，发热是由于病原体及其毒素刺激中枢温无影响，发热是由于病原体及其毒素刺激中枢粒细胞，使它产生与释放内热源，进入中枢神经粒细胞，使它产生与释放内热源，进入中枢神经系统，作用于丘脑下部，促进合成与释放前列腺系统，作用于丘脑下部，促进合成与释放前列腺素素E（PGE），使体温调定点高于正常体温之上，），使体温调定点高于正常体温之上，因而产热增加而散热减少，导致发热，而本类药因而产热增加而散热减少，导致发热，而
4、本类药物可抑制前列腺素合成酶（环加氧酶），减少下物可抑制前列腺素合成酶（环加氧酶），减少下丘脑前部神经原合成前列腺素，使升高的体温调丘脑前部神经原合成前列腺素，使升高的体温调定点复原，使体温恢复正常。定点复原，使体温恢复正常。感染原和细菌内毒素等外源性致热源感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体（粒细胞）机体（粒细胞）内热原（细胞因子如：内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）等）中枢中枢PG的合成增加的合成增加 解热镇痛药解热镇痛药 体温调节中枢（下丘脑）体温调节中枢（下丘脑）体温升高（发热）体温升高（发热）（）实验依据实验依据 1、脑室注入微量、脑室注入微量PG引起发热，引起发热
5、，PGE2致热作用最致热作用最强。强。2、其它致热物引起发热时，脑脊液中、其它致热物引起发热时，脑脊液中PG样物质含样物质含量增加数倍。量增加数倍。3、临床上用、临床上用PG人工流产的产妇都有发热的副作用。人工流产的产妇都有发热的副作用。4、解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，、解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，但对注射但对注射PG引起的发热无效。引起的发热无效。以上实验说明以上实验说明PG和发热有关。也说明内热源和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放可能使中枢合成与释放PG增多增多。PG作用于体温作用于体温调节中枢而引起发热。调节中枢而引起发热。(三三)、镇痛作用、镇痛作用
6、本类药物具有本类药物具有中等程度镇痛中等程度镇痛作用，对持续性作用，对持续性钝痛有良好效果。钝痛有良好效果。对锐痛和平滑肌绞痛无效对锐痛和平滑肌绞痛无效。本。本类药物类药物镇痛部位主要在外周镇痛部位主要在外周，当组织损伤或发炎，当组织损伤或发炎时，局部产生和释放某些致痛化学物质如缓激肽、时，局部产生和释放某些致痛化学物质如缓激肽、组织胺等，作用于痛觉感受器引起疼痛，而组织胺等，作用于痛觉感受器引起疼痛，而前列前列腺素可使痛觉感受器的敏感性提高腺素可使痛觉感受器的敏感性提高，即痛觉增敏，即痛觉增敏作用，同时作用，同时前列腺素前列腺素E1、前列腺素、前列腺素E2和前列腺素和前列腺素F2也有致痛作用
7、也有致痛作用，而本类药物可抑制前列腺素的，而本类药物可抑制前列腺素的合成，因而有镇痛作用，此外合成，因而有镇痛作用，此外本类药物可阻断痛本类药物可阻断痛觉冲动经下丘脑向大脑皮层传递，而产生中枢性觉冲动经下丘脑向大脑皮层传递，而产生中枢性镇痛作用。镇痛作用。组织损伤、炎症或过敏组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放化学物质的生成和释放 组织胺、缓激肽组织胺、缓激肽 PG 解热镇痛药解热镇痛药 （PGE1、PGE2、PGF2）致痛致痛 感觉神经末梢感觉神经末梢 致痛致痛 痛觉增敏痛觉增敏 致痛致痛（）(四四)、消炎抗风湿作用消炎抗风湿作用 1.抑制前列腺素合成酶抑制前列腺素合成酶（环加氧酶环加
8、氧酶）阻止前列腺素阻止前列腺素合成合成，前列腺素具有多种生物学活性可引起充血前列腺素具有多种生物学活性可引起充血、水肿水肿、疼痛疼痛、发热发热、血管扩张等血管扩张等，抑制前列腺素抑制前列腺素合成是非甾体类抗炎作用基础合成是非甾体类抗炎作用基础。2.稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜。3.对抗缓激肽作用对抗缓激肽作用。4.抑制透明质酸酶抑制透明质酸酶，降低血管通透性降低血管通透性。5.抑制免疫过程，阻止抗原抑制免疫过程，阻止抗原抗体复合物的形成。抗体复合物的形成。解热镇痛药解热镇痛药 协同作用（）组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、5-HT等释放等释放 PG合成增加合成增加 非特异性致炎物质和抗原非特异性致炎
9、物质和抗原 扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛致痛 扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏痛觉增敏 炎症炎症 （红斑、水肿、疼痛（红斑、水肿、疼痛）(五五)、解热镇痛抗炎药分类解热镇痛抗炎药分类 有机酸类：有机酸类：甲酸类（水杨酸类、芬那酸类）甲酸类（水杨酸类、芬那酸类）乙酸类（吲哚类）乙酸类（吲哚类）丙酸类（苯丙酸类、萘丙酸类）丙酸类（苯丙酸类、萘丙酸类）苯胺类：苯胺类：扑热息痛，非那西汀扑热息痛，非那西汀 吡唑酮类：吡唑酮类：氨基比林、安乃近、保泰松氨基比林、安乃近、保泰松 镇痛：镇痛：吲哚类、芬那酸类吡唑酮类、水杨酸类吲哚类、芬那酸
10、类吡唑酮类、水杨酸类 解热、抗炎：解热、抗炎：苯胺类、吡唑酮类、水杨酸类苯胺类、吡唑酮类、水杨酸类 抗炎、抗风湿：抗炎、抗风湿：水杨酸类、吡唑酮类、吲哚类水杨酸类、吡唑酮类、吲哚类 解热镇痛抗炎药临床药理学特点解热镇痛抗炎药临床药理学特点 起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等善功能等 不能根治原发病；不能防止疾病发展；停不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等等 不是病因性治疗药不是病因性治疗药 二、常用药物二、常用药物(一一)、水杨酸类水杨酸类 水杨酸类药物中在兽医临床上常用的为
11、水杨水杨酸类药物中在兽医临床上常用的为水杨酸钠，其次是阿司匹林。该类药物具有解热、镇酸钠，其次是阿司匹林。该类药物具有解热、镇痛、消炎和抗风湿作用。水杨酸本身具有刺激性，痛、消炎和抗风湿作用。水杨酸本身具有刺激性，仅做外用，有溶解角质和抗真菌作用。仅做外用，有溶解角质和抗真菌作用。水杨酸钠水杨酸钠 性状性状 无色或微显红色的结晶性粉末或鳞片，无无色或微显红色的结晶性粉末或鳞片，无臭或微有特殊的臭气，味甜而带咸。遇光易变质。臭或微有特殊的臭气，味甜而带咸。遇光易变质。易溶于水易溶于水(11)、酒精、酒精(110)或甘油。应避光保或甘油。应避光保存。存。体内过程体内过程 水杨酸钠内服后，在胃内遇盐
12、酸，有水杨酸钠内服后，在胃内遇盐酸，有部分解离成水杨酸，对胃粘膜有刺激作用，在狗部分解离成水杨酸，对胃粘膜有刺激作用，在狗可引起呕吐。可引起呕吐。猪、犬迅速从胃和小肠吸收，马吸猪、犬迅速从胃和小肠吸收，马吸收差，反刍动物不易吸收收差，反刍动物不易吸收，可分布于各组织中，可分布于各组织中，可透入关节腔，脑脊液，可通过胎盘屏障和血乳可透入关节腔，脑脊液，可通过胎盘屏障和血乳屏障，分布于胎儿和乳汁中。屏障，分布于胎儿和乳汁中。在肝中代谢，产物在肝中代谢，产物水杨尿酸及龙胆酸。由肾排出水杨尿酸及龙胆酸。由肾排出。水杨酸钠水杨酸钠 作用与应用作用与应用 水杨酸钠具有抗风湿、抗炎和解热水杨酸钠具有抗风湿、
13、抗炎和解热镇痛作用。其解热镇痛作用不及阿司匹林、非那镇痛作用。其解热镇痛作用不及阿司匹林、非那西汀和氨基比林，因此，在临床上不做解热镇痛西汀和氨基比林，因此，在临床上不做解热镇痛药用。主要作为药用。主要作为抗风湿药抗风湿药，用于急性风湿性关节，用于急性风湿性关节炎，也可用于急慢性痛风。炎，也可用于急慢性痛风。不良反应不良反应 1.对胃有刺激性，可用碳酸钙同服。对胃有刺激性，可用碳酸钙同服。2.大剂量长期应用可引起耳聋，并发恶心、呕吐、大剂量长期应用可引起耳聋，并发恶心、呕吐、肾炎。肾炎。3.可抑制凝血酶原形成，引起出血，用维生素可抑制凝血酶原形成，引起出血，用维生素K进行治疗。进行治疗。阿司匹
14、林（乙酰水杨酸）阿司匹林（乙酰水杨酸）(Aspirin)性状性状白色结晶粉末，微溶于水（白色结晶粉末，微溶于水（1：300），易），易溶于酸（溶于酸（1：5），易潮解，应封闭保存。），易潮解，应封闭保存。体内过程体内过程 内服易从胃肠道吸收，有效血药浓度内服易从胃肠道吸收，有效血药浓度为为100ug/ml，超过，超过300ug/ml有毒性，分布广泛，有毒性，分布广泛，关节腔、脑脊液、乳汁、胎儿中均有分布。肝中关节腔、脑脊液、乳汁、胎儿中均有分布。肝中代谢，肾排泄。碱化尿液促进其排泄。代谢，肾排泄。碱化尿液促进其排泄。作用作用 1、解热镇痛、解热镇痛：有较强的解热、镇痛作用（常用剂：有较强的解热
15、、镇痛作用（常用剂量量0.5g）用于感冒发热，增强散热过程、使发热者体用于感冒发热，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。可用于温降低到正常，而对正常体温没有影响。可用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等。肌肉痛、神经痛、痛经等。2、抗风湿、抗风湿：大剂量有较强的抗炎、抗风湿作用，：大剂量有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼天内退热，关节红肿疼痛缓解。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关痛缓解。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦
16、可用于鉴别诊断急性风湿节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。热。3 3、抗血栓形成、抗血栓形成 血小板在受到诱发聚集因子（胶原凝血酶）血小板在受到诱发聚集因子（胶原凝血酶）作用时，血小板膜磷脂被激活，分解膜磷脂释放作用时，血小板膜磷脂被激活，分解膜磷脂释放出出花生四烯酸，再在环加氧酶的作用下，生成环花生四烯酸，再在环加氧酶的作用下，生成环内过氧化物内过氧化物，再经，再经血小板内血小板内TXA合成酶作用下生合成酶作用下生成成TXA2(血栓素血栓素)，而，而TXA2为强大的血小板释放为强大的血小板释放和聚集诱导剂和聚集诱导剂，可直接诱发血小板释放，可直接诱发血小板释放ADP，加，加速血小板聚集。速血小板聚集。而而阿司匹林可抑制环加氧酶，减少阿司匹林可抑制环加氧酶，减少TXA2合合成，抑制血小板聚集，引起凝血障碍，阻止血栓成，抑制血小板聚集，引起凝血障碍，阻止血栓形成形成。血小板膜磷脂血小板膜磷脂 环加氧酶环加氧酶 磷脂酶磷脂酶A2 花生四烯酸花生四烯酸 环内过氧化物环内过氧化物 （PGG2、PGH2）血小板聚集血小板聚集 血小板释放血小板释放ADP TXA2 阿司匹林阿司匹林（）应
