1、 2014-6-15 何何 志志 旭旭 贵阳医学院附属医院儿科贵阳医学院附属医院儿科 噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 （hemophagocyticlymphohistocytosis）；噬血细胞性网状细胞增生症 (hemophagocytic reticulosis)Risdall等于1979年首先由报告。是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免 疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病。特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。综 述 噬血细胞综合症 一种与急性病毒感染有关的良性噬血组织细胞增生。是血液内
2、科一种少见的疾病 不是遗传性疾病 病因：可能是感染、药物或肿瘤引起，多发于儿童。特点：为单核-巨噬细胞增生活跃，并有明显的吞噬红细胞现象。患者多有明显高热，肝、脾和淋巴结肿大，患者有贫血现象，白细胞明显减少，分类可见淋巴细胞明显增高，易见异淋。血小板常减低。较大的有血液专科的医院均可以治疗，但是目前无哪一家医院能保证百分之百治愈该病，治疗费用较高。综 合 症 分 类 一类一类：为原发性或家族性HPS，遗传性占主要因素，为常染色体隐性遗传病。发病和病情加剧常与 感染有关。二类二类：为继发性HPS，主要由感染及肿瘤所致。分为：感染相关性HPS，多与病毒感染有关，亦称病毒相关性HPS。者称肿瘤相关性
3、HPS，多由肿瘤引起。流 行 病 学 以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45。病 因 和 发 病 机 制 病因病因：HPS可以看作细胞因子病或巨噬细胞激活综合征。1、反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子巨噬细胞增生的诱导因子（PIF）激活巨噬细胞。2、恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子（如-干扰素），诱发临床综合征，称之为副新生物综合征。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIF
4、）为HPS的始动因素。IFN 和TNF-引起骨髓造血抑制，IFN-、TNF 和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体（sIL-2R）的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。HPS患者血细胞减少的因素：噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。存在免疫调节障碍或免疫失衡；淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨
5、噬细胞，尤其如-干扰素不仅能抑制造血，而且亦能活化巨噬细胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞；遗传因素影响机体对感染的反应方式，如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常；HPS HPS 的的 发发 病病 机机 制制 存在单克隆性T细胞增殖，在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法检测10/11例呈TCR 链重排，亦有报道TCR 基因的单克隆性重排，显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可能，或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增生（从良性到新生物前期
6、或明显的恶性增殖）伴异常的T细胞。为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变，可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导隆性T细胞增殖，在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AH。噬血细胞综合征按其病因，除儿童期发病的家族性HPS（FHL）之外，可分为原发性（原因不明）或继发性，继发性HPS常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大
7、细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。潜潜 在在 性性 疾疾 患患 有有 感染 病毒（EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、带状疱疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒等）；细菌（伤寒杆菌、不动杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、-溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌）；支原体；真菌（念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌）；立克次体（恙虫病、Q热等）；原虫（利什曼原虫、疟原虫）新生物 骨髓增生异常综合征（MDS）、急性非淋巴细胞白血病、T或B细胞淋巴瘤、“组织细胞”淋
8、巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、转移性癌肿、胃癌、恶性畸胎瘤等。免疫介导性疾病 系统性红斑狼疮、脂膜炎、类风湿性关节炎、结节病、炎性肠病等。免疫缺陷状态 免疫抑制剂和（或）细胞毒药物治疗、脾切除、艾滋病、X-联淋巴增生综合征。其他：坏死性淋巴结炎、成人Still病、慢性肾衰、肾移植后、饮酒过量等。病病 理理 骨髓涂片中出现体积较大的噬血组织细胞，吞噬物为形态完整的白细胞，有核红细胞，成熟红细胞及血小板，亦可为不完整的细胞及细胞碎片等，碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高。吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如
9、肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。临临 床床 表表 现现 家族性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征 发病年龄一般早期发病，70发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至 8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性 HPS。在同一家族中，其发病年龄相似。症状体征，症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀
10、、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征 感染相关性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS（VAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现（如前所述）外，还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和
11、有核细胞现象。肿瘤相关性噬血细胞综合征肿瘤相关性噬血细胞综合征 本病分为两大类：一类：是急性淋巴细胞白血病（急淋）相关的HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤（mediactinal germ cell tumor）也常发生继发性HPS。第二类：是淋巴瘤相关的HPS（lymphoma-associated hemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤。实验室和其他检查 血象血象 多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细
12、胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。骨髓象骨髓象 骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。高细胞因子血症高细胞因子血症 在家族性HPS及继
13、发性HPS的活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2）、-干扰素（IFN-）、肿瘤坏死因子（TNF）等。血脂血脂 可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。肝功能肝功能 转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。凝血象凝血象 在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在有肝受损时，其凝血酶原时间可延长。脑脊液脑脊液 中等量的细胞
14、增多（5-50106/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。免疫学检查免疫学检查 家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。影像检查影像检查 部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。诊诊 断断 诊断标准：发热超过1周，高峰38.5；肝脾肿大伴全血细胞减少（累及2个细胞系，骨髓无增生减低或增生异常）；肝功能异常（血LDH正常均值3SD，一般1000UL）及凝血功能障碍（血纤维蛋白原1.5gL），
15、伴高铁蛋白血症（正常均值3SD，一般1000ngml）；噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞3，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。鉴鉴 别别 诊诊 断断 鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。在28岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处
16、理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。并发症 并发症并发症：出血 感染 多脏器功能衰竭和DIC。治 疗 治治 疗疗：原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗 和并发症的治疗外，目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。家族性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征 a.化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。b.免疫治疗：有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果，同样，用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）亦可诱导缓解。c.造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，
