1、拒绝铁过载拒绝铁过载 呵护人生路呵护人生路 地中海贫血简介地中海贫血简介 地中海贫血是一种遗传学的血液疾病，此病的特点是红细胞中一种叫地中海贫血是一种遗传学的血液疾病，此病的特点是红细胞中一种叫做血红蛋白的物质制造不足，血红蛋白的作用是携带氧气以便于红细做血红蛋白的物质制造不足，血红蛋白的作用是携带氧气以便于红细胞将氧气送到全身各个组织器官，当地中海贫血时，氧气供应不充足，胞将氧气送到全身各个组织器官，当地中海贫血时，氧气供应不充足，身体各部位的器官和组织运作都会受到影响。由于患有地中海贫血的身体各部位的器官和组织运作都会受到影响。由于患有地中海贫血的人，血红蛋白的数量较正常人少，所以通常会出
2、现人，血红蛋白的数量较正常人少，所以通常会出现 轻度至重度的贫血。轻度至重度的贫血。此病流行于地中海及其他热带和亚热带地区，此病流行于地中海及其他热带和亚热带地区，因此叫做地中海贫血。在我国，主要分布于西南、因此叫做地中海贫血。在我国，主要分布于西南、华南地区、台湾及香港等地。华南地区、台湾及香港等地。地中海贫血的治疗策略地中海贫血的治疗策略 基因治疗基因治疗 干细胞移植干细胞移植 长期正规输血长期正规输血 长期正规去铁治疗长期正规去铁治疗 长期正规输血长期正规输血和和去铁治疗去铁治疗是重型地贫患者是重型地贫患者必不可少必不可少的两种治疗措施！的两种治疗措施！脾切除术脾切除术 多学科联合治疗并
3、发症多学科联合治疗并发症 对症支持治疗对症支持治疗 规范化输血规范化输血TIFTIF治疗指南推荐（治疗指南推荐（20082008）重症地中海贫血患者需终生规律输血治疗，通常每重症地中海贫血患者需终生规律输血治疗，通常每2 2-5 5周一次，周一次，维持输血前血红蛋白维持输血前血红蛋白（HbHb）9090-105 g/L.105 g/L.输血后输血后HbHb 140140-150 g/L.150 g/L.输血与铁过载输血与铁过载 输血可以帮助贫血患者获得健康，但也会带来过量的铁。输血可以帮助贫血患者获得健康，但也会带来过量的铁。铁是维持机体正常功能的重要成分，但过量铁不但无益，反而铁是维持机体正
4、常功能的重要成分，但过量铁不但无益，反而有害。有害。每一国际单位红细胞包含大约每一国际单位红细胞包含大约200200300mg300mg的铁，的铁，10102020次输注次输注红细胞红细胞(20(20国际单位国际单位)之后，由于人体缺乏过量铁的排泄机制，铁之后，由于人体缺乏过量铁的排泄机制，铁的累计摄入量可达到的累计摄入量可达到4 45g5g。应当考虑存在铁过载。应当考虑存在铁过载。铁过载的危害铁过载的危害 心脏心脏 心肌病，心力衰竭，心律失常心肌病，心力衰竭，心律失常 肝脏肝脏 肝硬化肝硬化 胰腺胰腺 糖尿病糖尿病 垂体垂体 生长发育障碍生长发育障碍 性腺性腺 性腺功能减退，不孕性腺功能减退
5、，不孕 骨髓骨髓 血细胞减少血细胞减少 其他其他 关节病，皮肤色素沉着，突变形成关节病，皮肤色素沉着，突变形成 Cunningham MJ et al.Blood 2004;104:3439 重症重症-地中海贫血不同年龄的并发症地中海贫血不同年龄的并发症 铁过载严重影响患者生存铁过载严重影响患者生存 预估40岁的存活率 轻度铁过载:85.6%中度铁过载:68.2%重度铁过载:28.9%P0.001 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 生存率生存率 0 10 20 30 40 50 年龄年龄(年年)轻度铁过载轻度铁过载 (4000 g/L)中度铁过载中度铁过载(20004000 g/L)
6、Borgna-Pignatti C et al.Ann N Y Acad Sci 2005;1054:4047 Ladis V et al.Ann N Y Acad Sci 2005;1054:445450 铁过载所致的心脏、肝脏损害和感染是铁过载所致的心脏、肝脏损害和感染是 -地中海贫血患者重要死亡原因地中海贫血患者重要死亡原因 *意外，肾功能衰竭，意外，肾功能衰竭，HIV/AIDSHIV/AIDS，家庭自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少，家庭自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少 铁过载并发症的发生机理铁过载并发症的发生机理 非结合不稳定铁非结合不稳定铁(LPI)(
7、LPI)对脏器的损害对脏器的损害 活性氧活性氧自由基自由基(ROS)线线粒体粒体损伤损伤 DNA损伤损伤 脂脂质过质过氧化氧化 蛋白蛋白质损伤质损伤 溶溶酶酶体体 1.1.人体内的铁是通过转铁蛋人体内的铁是通过转铁蛋白来转运的，当转铁蛋白几白来转运的，当转铁蛋白几乎完全饱和时乎完全饱和时 ，血浆内会，血浆内会出现非转铁蛋白结合铁出现非转铁蛋白结合铁(NTBI)(NTBI)2.2.非转铁蛋白结合铁非转铁蛋白结合铁(NTBI)(NTBI)可以沉积在组织及器官上，可以沉积在组织及器官上，形成形成非结合不稳定铁非结合不稳定铁(LPI)(LPI),促进有害的活性氧促进有害的活性氧自由基自由基(ROS)(
8、ROS)形成形成，是造成铁过载，是造成铁过载并发症的主要原因并发症的主要原因 Fe2Tf 转铁蛋白转铁蛋白（Tf）Fe+非转铁蛋白结合铁非转铁蛋白结合铁(NTBI)LPI/LCI 细胞凋亡细胞凋亡 铁过载的检测方法铁过载的检测方法 血清铁蛋白水平血清铁蛋白水平 操作简单且普及性广，是评价铁负荷的首选方法操作简单且普及性广，是评价铁负荷的首选方法 易受感染等多种因素影响，易受感染等多种因素影响，变化趋势可以克服其变化趋势可以克服其局限性局限性 建议建议1 12 2个月测定一个月测定一次以明确铁负荷水平次以明确铁负荷水平 其他其他 转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度 与器官功能相关的化学检验和影像学检查
9、与器官功能相关的化学检验和影像学检查 非侵袭性检查方法，例如非侵袭性检查方法，例如T2*MRIT2*MRI，R2R2 NTBINTBI，LPILPI 出现铁过载该如何治疗铁螯合剂出现铁过载该如何治疗铁螯合剂 铁螯合剂是治疗铁过载的有效药物，在体内与有毒性的非铁螯合剂是治疗铁过载的有效药物，在体内与有毒性的非结合铁原子结合，形成无毒的螯合剂排出体外。结合铁原子结合，形成无毒的螯合剂排出体外。何时开始铁螯合治疗何时开始铁螯合治疗共识共识 TIFTIF指南指南,20082008 输血输血1010-2020次以上，开始输血次以上，开始输血2 2-3 3年后须开始去铁治疗年后须开始去铁治疗 SFSF 1
10、0001000 g/Lg/L 意大利血液学会重症地中海贫血和其他相关疾病铁过载意大利血液学会重症地中海贫血和其他相关疾病铁过载治疗指南治疗指南 输血输血 1010个单位或个单位或SFSF 10001000 g/Lg/L，应开始正规去铁治疗；，应开始正规去铁治疗；http:/www.thalassaemia.org.cy/archive.asp 铁过载的治疗目标铁过载的治疗目标 清除有毒的非结合不稳定铁清除有毒的非结合不稳定铁(LPI)(LPI)降低血清铁蛋白达到降低血清铁蛋白达到5005001000ug/L1000ug/L并长期维持并长期维持 清除重要器官和组织内蓄积的过量铁清除重要器官和组织
11、内蓄积的过量铁 达成这个目标需要达成这个目标需要长期坚持使用铁螯合剂的治疗长期坚持使用铁螯合剂的治疗，因此理想的铁螯合剂应该尽可能有效并使用安全方便。因此理想的铁螯合剂应该尽可能有效并使用安全方便。输血和祛铁治疗输血和祛铁治疗 显著改善重型地贫患者的生存显著改善重型地贫患者的生存 不输血患儿的预期寿命：不输血患儿的预期寿命：5 5岁岁 长期输血但未去铁治疗者预期寿命：长期输血但未去铁治疗者预期寿命：20 2020岁岁 Courtesy of Antonio Piga,MD,University of Turin,Italy.重型地贫患者坚持规范的铁螯合治疗重型地贫患者坚持规范的铁螯合治疗 能有
12、效提高存活率能有效提高存活率 存活率存活率 (%)(%)0 60 80 50 40 30 20 10 70 90 100 0 28 24 20 16 12 8 4 32 36 40 年年 300365 225300 150225 75150 075 去铁胺注射天数/年 Gabutti V,Piga A.Acta Haematol.1996;95:26-36.重型地贫患者规律输血重型地贫患者规律输血 及去铁可显著改善儿童生活质量，延长生存及去铁可显著改善儿童生活质量，延长生存 不一样的不一样的天空天空 铁螯合剂的比较铁螯合剂的比较 一线治疗：一线治疗：对于对于 2 2岁的患儿，其祛铁治疗目标为维
13、持铁平衡或负铁平衡；岁的患儿，其祛铁治疗目标为维持铁平衡或负铁平衡；推荐：去铁胺推荐：去铁胺 3030-50mg/kg/d50mg/kg/d，地拉罗司，地拉罗司2020-40mg/kg/d40mg/kg/d 去铁酮可用于去铁酮可用于1010岁以上的儿童（岁以上的儿童（TIFTIF指南，指南，20082008）铁螯合剂的合理选择（铁螯合剂的合理选择（1 1）3 3岁以下患儿开始除铁治疗，应降低去铁胺剂量并监测生长及骨发育情况岁以下患儿开始除铁治疗，应降低去铁胺剂量并监测生长及骨发育情况 二线治疗二线治疗 DFO治疗不耐受或依从性不好的患者治疗不耐受或依从性不好的患者 DFX相对相对DFP更安全，
14、首先受到推荐（更安全，首先受到推荐（D级），级），DFX耐药时推荐耐药时推荐DFP（D级）级）DFO治疗效果不佳：治疗效果不佳：患者类型：患者类型：DFO治疗期间进展至严重铁过载（治疗期间进展至严重铁过载（LIC15 mg/g(DW)或或心脏心脏MRI T2*10 ms），或出现明显铁相关性心肌病（左室射血分），或出现明显铁相关性心肌病（左室射血分数数55%，心律失常或心力衰竭）的患者，心律失常或心力衰竭）的患者 推荐：推荐：DFO 50mg/kg/day,每周至少每周至少5天，持续天，持续24小时静脉滴注单用或小时静脉滴注单用或联合联合DFP 75mg/kg/day，每天口服强化治疗。，每天
15、口服强化治疗。铁螯合剂的合理选择（铁螯合剂的合理选择（2 2）3636个国家和超过个国家和超过35003500个病人的全球最大研究项目提个病人的全球最大研究项目提供强有力的地拉罗司临床有效安全证据供强有力的地拉罗司临床有效安全证据 36个国家个国家 250个研究中心个研究中心 3500名患者名患者 地拉罗司是唯一单药可地拉罗司是唯一单药可2424小时维持非结合不小时维持非结合不稳定铁稳定铁(LPI)(LPI)在正常范围的铁螯合剂，有效保在正常范围的铁螯合剂，有效保护脏器免收铁毒性的损害护脏器免收铁毒性的损害 在在4040名接受不同螯合治疗的地中海贫血患者中进行名接受不同螯合治疗的地中海贫血患者
16、中进行2424小时监测小时监测LPILPI水平来比较螯合能力。水平来比较螯合能力。去铁酮去铁酮 (75 mg/kg/(75 mg/kg/天，每天三次口服天，每天三次口服)甲磺酸去铁胺甲磺酸去铁胺(DFO)(DFO)(40 mg/kg/(40 mg/kg/天天)地拉罗司地拉罗司 (30 mg/kg/(30 mg/kg/天，每天一次天，每天一次)阴影部分是指阴影部分是指LPI的正常范围的正常范围 剂量依赖性的恩瑞格显著减低血清铁蛋白剂量依赖性的恩瑞格显著减低血清铁蛋白 N=168 u-947 ng/mL-1000-800-600-400-200 0 200 BL 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 时间时间(月月)血清铁蛋白水平的中位数变化血清铁蛋白水平的中位数变化 (ng/mL)(ng/mL)平均每日平均每日剂剂量量,mg/kg/d 20.0 20.3 21.6 23.4 24.3 25.6 26.6 27.9 28.3 研究研究107E107E和和108E108E：儿童患者儿童患者 地拉罗司显著清除肝脏内蓄积的过量铁地拉
