1、替加环素治疗免疫紊乱患者替加环素治疗免疫紊乱患者 鲍曼不动杆菌感染一例鲍曼不动杆菌感染一例 西南医院重症医学科 张雷 一般情况一般情况 患者田XX，女 49 岁 因“头面部肿胀14天，无尿、呼吸困难、发热13天，意识障碍3天；反复颜面及双下肢水肿3年，确诊系统性红斑狼疮4月”于2013-08-13 21:30入重症医学科病区。患者4月前在外院诊断为“SLE”，不规律服用激素。两周前出现头面部肿胀，次日出现呼吸困难、无尿、发热，至当地医院住院，经治疗仍持续高热遂转入监护室，并于8-9出现意识障碍。为求进一步诊治，转诊收入我科。一般情况一般情况 入院查体：入院查体：T：41 P：114 次/分 R
2、：24次/分（呼吸机）BP：106/65mmHg（多巴胺18ug/kg/min），SaO2100%（FiO2100%）中昏迷，头面颈部明显肿胀，全身多处皮肤黏膜轻度糜烂及血性渗出，双侧瞳孔等大等圆，直径约0.4cm，光反射迟钝；双肺呼吸音粗，可闻及中细湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。双下肢水肿。肛周潮红，骶尾部见压红，且伴少量水疱。病理征未引出。辅助检查：血常规：WBC19.76109/L、HGB 79g/L、PLT193109/L、N%93.8%肾功：K 6.72 mmol/l，Na 134 mmol/l，Cr 569umol/l，Ca 1.06mmol/l 心肌酶谱：CK5004IU/L
3、、-HBDH 676.00IU/L、CK-MB59.10IU/L、LDH 996.00IU/L。血气分析（吸氧100%）：pH 7.38,PCO2 28mmHg,PO2 397mmHg,HCO3-16.6mmol/L,BE-7.6mmol/L,Lac 1.5mmol/L。头颅及胸部CT示：1.鼻道、鼻咽、口咽及喉部软组织水肿、阻塞，多处钙化。2.颅内未见确切异常。3.双肺下叶炎。外院G试验阳性。入院诊断：入院诊断：1.肺炎；2.系统性红斑狼疮；3.休克；4.急性肾功能衰竭 高钾血症 低钙血症；5.急性心肌损伤；6.缺血缺氧性脑病；7.头面及口腔粘膜、软组织损伤；8.高脂血症；9.褥疮。入院后治
4、疗入院后治疗 物理降温 呼吸机辅助呼吸 去甲肾上腺素维持血压 留取相关标本行病原学检查，并行G、GM试验 抗生素治疗方案：舒普深+替考拉宁+米卡芬净 更换深静脉导管，对皮肤软组织创面外用药膏 激素治疗：甲强龙 40mg/日 血液净化：血浆置换5次+CRRT 1/隔日 辅助治疗：脱水、抗凝、祛痰、保肝、营养支持 后继治疗后继治疗 8-14 G、GM试验（+）；PCT:84.03 ng/ml；维持原抗菌方案 8-16 血培养、导管培养均为MDRAB；尿培养：光滑假丝酵母菌；抗阴性菌方案改为：舒普深 3g/6h。8-17痰、脓液培养为鲍曼/溶血不动杆菌，但患者T 38.6，PCT 6.20ng/ml
5、，WBC12.26109/L，N%88%，自主血压，加强创面管理，停替考拉宁，余维持前抗菌方案 8-22 T 39.6，PCT 52.24ng/ml，WBC14.33109/L，N%90%，痰培养出对所有抗生素耐药的鲍曼不动杆菌。加用左氧氟沙星。更换深静脉、尿管。后继治疗后继治疗 8-28 间断高热，血培养、导管培养、痰培养为鲍曼不动杆菌，对所有抗生素耐药，痰培养出嗜麦芽窄食单胞菌，停用左氧氟沙星，加用替加环素。9-4最高体温渐降，神志清楚，自主血压，氧和指数300 PCT0.84ng/ml，WBC8.05109/L，N%82%，血培养阴性。9-9最高体温38，生命征稳定，已脱机，皮肤黏膜创面
6、逐渐愈合；胸片：基本吸收；血、尿液培养阴性，痰培养仍为鲍曼不动杆菌，转至普通病房继续治疗。34343535363637373838393940404141体温记录体温记录()日期日期 舒普深舒普深+替考拉宁替考拉宁+米卡芬净米卡芬净 替加环素替加环素+舒普深舒普深+米卡芬净米卡芬净 停替考拉宁停替考拉宁 舒普深加量舒普深加量 加左氧加左氧 停左氧停左氧 血常规血常规 505560657075808590951004681012141618208月1315日17日19日21日23日27日29日9 月1日3日5日7日9日白细胞中性粒细胞比例中性粒细胞比例中性粒细胞比例(%)(%)白细胞（白细胞（1
7、0109 9/L/L）影像学影像学 8 8 月月1414日日 8 8 月月2727日日 8 8月月1919日日 9 9月月5 5日日 讨论讨论 患者的易感因素？患者的易感因素？1.既往有系统性红斑狼疮及不规律激素使用史 2.入住ICU超过7天 3.使用广谱抗菌药物超过1周 4.肠外营养 5.使用呼吸机 6.侵入性导管 7.使用激素 讨论讨论 患者感染的病原菌？1.鲍曼/溶血不动杆菌 痰液培养 导管培养 外周、中心静脉血培养 皮肤创面分泌物培养 2.光滑假丝酵母菌 外院及本院G试验阳性 尿液培养 3.嗜麦芽窄食单胞菌 痰液培养 讨论讨论 感染灶的位置？1.肺部 2.皮肤软组织 3.导管源性 4.
8、泌尿系统 讨论讨论 既然是鲍曼溶血不动杆菌感染，为何舒普深治疗无效？1.头孢哌酮-舒巴坦对鲍曼的敏感率也仅为40.85%；北京协和医院2012年1-3月219株鲍曼不动杆菌药敏结果 讨论讨论 既然是鲍曼溶血不动杆菌感染，为何舒普深治疗无效？2.该患者为肾衰患者，隔日行CRRT治疗，而舒巴坦分子量仅为255，在血液净化过程中，舒巴坦的半衰期、清除率和分布容积均有明显改变，而头孢哌酮的药代动力学参数没有明显改变。从而导致舒巴坦不能发挥与头孢哌酮的协同作用，最终导致治疗的失败。讨论讨论 为什么要换为替加环素？1.替加环素为甘氨酰环素类抗生素，此类抗生素在D环的第9位置上接上一个甘氨酰氨基而得，此种修
9、饰可增强抗菌作用，又能减少对四环素的抗药性。讨论讨论 为什么要换为替加环素？为什么要换为替加环素？替加环素可对抗两大耐药机制 核糖体保护机制核糖体保护机制 外排泵机制外排泵机制 结合位点不同，结合方式独特 现有外排泵无法识别，不会将其泵出 具有很高的结合力 细胞膜上的转运蛋白不会与之结合 在一家具有1500个床位的医学院进行的前瞻性观察研究。自2007年1月1日至 2010年1月31日，共纳入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、粒缺伴发热的患者，给与替加环素首剂100mg，继以50mg iv q12h 进行治疗。泰阁泰阁(替加环素替加环素)治疗不同疾病类型严重感染治疗
10、不同疾病类型严重感染 继发性继发性腹膜炎腹膜炎 第三型第三型腹膜炎腹膜炎 其他腹其他腹腔感染腔感染 肺炎肺炎*肺炎和血肺炎和血流感染流感染 血流血流感染感染 复杂性皮肤复杂性皮肤和皮肤软组和皮肤软组织感染织感染 经验性用于经验性用于粒缺患者粒缺患者 151/207 治愈率治愈率(%)替加环素的平均疗程为替加环素的平均疗程为13天天(范围：范围：6-28天天)，临床成功率为，临床成功率为73%40/46 32/41 5/12 18/27 19/29 16/23 13/17 7/12 总体总体 *主要包括医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎主要包括医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎
11、、呼吸机相关性肺炎 1、Bassetti M et al.BMC Infectious Diseases 2010;10:287.讨论讨论 为什么要换为替加环素？替加环素具有广泛的抗菌谱，针对本例病人，不但能够针对鲍曼、嗜麦芽发挥作用，而且能够针对可能存在的皮肤软组织G+感染起到控制和预防作用。加环素具有超广的抗菌谱加环素具有超广的抗菌谱 G+菌菌 厌氧菌厌氧菌/非典型菌非典型菌 广谱覆盖广谱覆盖 -内酰胺内酰胺/-内酰内酰胺酶抑制剂胺酶抑制剂 三代头孢菌素三代头孢菌素 替加环素替加环素 糖肽类糖肽类 碳青霉烯类碳青霉烯类 喹诺酮类喹诺酮类 G-菌菌 耐药耐药G+菌菌 耐药耐药G-菌菌 铜绿铜
12、绿 空白代表无体外抗菌活性；黄色空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同 替加环素对替加环素对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌天然耐药天然耐药 1、产品说明书。、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版版 美罗培南美罗培南 头孢他啶头孢他啶 敏感率敏感率(%)1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.CARES研究结果显示：研究结果显示：讨论讨论加环素加环素)对对IAI常见致病
13、菌抗菌活性高常见致病菌抗菌活性高鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌对替加环素对替加环素 敏感性高达敏感性高达82.6%N=46 讨论讨论 替加替加环素环素 头孢头孢他啶他啶 头孢头孢吡肟吡肟 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 亚胺亚胺培南培南 美罗美罗培南培南 环丙环丙沙星沙星 阿米阿米卡星卡星 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌对替加环素敏感性高达对替加环素敏感性高达90.1%(敏感性折点敏感性折点2mg/l)敏敏感感率率(%)一项多中心、多国的调查研究中自一项多中心、多国的调查研究中自ICU住院患者中分离了住院患者中分离了131株嗜麦芽窄食单胞菌株嗜麦芽窄食单胞菌，分析其对
14、常用抗菌药物敏感性，菌株分离自血流感染、呼吸道感染、皮肤和软，分析其对常用抗菌药物敏感性，菌株分离自血流感染、呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染组织感染、尿路感染 10023.423.4100020406080100亚胺培南亚胺培南 头孢曲松头孢曲松 替加环素替加环素 万古霉素万古霉素 敏感率敏感率(%)讨论讨论 葡萄球菌属葡萄球菌属对替加环素对替加环素 敏感性高达敏感性高达100%1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.N=66 讨论讨论 为什么要换为替加环素？为什么要换为替加环素？2.除了广泛的抗菌谱，良好的安全性也是原因之一
15、。本例患者有明确的肾衰和血液净化病史，而血液净化不会影响替加环素的药代动力学参数，故无需调整剂量，而且双通路的代谢途径也不会加重肾脏负担。讨论讨论 替加环素肝肾安全性好替加环素肝肾安全性好 约有约有59%*通过胆汁通过胆汁/粪粪便排泄消除便排泄消除 33%*经尿液排泄经尿液排泄*：8%经其他途径排泄经其他途径排泄 替加环素肝肾双通道排泄，安全性好替加环素肝肾双通道排泄，安全性好 肾脏安全性良好，肾脏安全性良好，肾功能不全及肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量血液透析患者无需调整剂量 肝脏安全性良好，肝脏安全性良好，轻中度肝功能轻中度肝功能损害患者无需调整剂量损害患者无需调整剂量 老年患者无需调
16、整剂量老年患者无需调整剂量 1.1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书 且替加环素不与细胞色素且替加环素不与细胞色素P450P450相互作用，药物间相互作用相互作用，药物间相互作用很少很少。预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程 预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率 1 1、产品说明书。、产品说明书。讨论讨论 为什么使用替加环素治疗肺部感染？替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织 组织组织/组织液组织液 穿透率穿透率 组织组织vs.血清血清 AUC24比值比值 部位部位/组织组织 AUC0-12比值比值 组织组织/血清血清 胆囊胆囊a 38倍倍 23/14 结肠结肠a 2.3倍倍 2.6/1.8 皮肤水疱液皮肤水疱液b 比血浆低比血浆低26%1.6/2.18 肺泡细胞肺泡细胞b 78倍倍 134/1.73 上皮细胞衬液上皮细胞衬液b 比血浆高比血浆高32%2.28/1.73 肺组织肺组织a 8.6倍倍
