1、噬血细胞综合征噬血细胞综合征 噬血细胞综合征噬血细胞综合征 亦称亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocytic(hemophagocytic lymphohistiocytosis,lymphohistiocytosis,HLH)HLH)一种以淋巴细胞一种以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多噬血细胞增多。多器官多器官、多系统受累多系统受累，呈进行性加重呈进行性加重。临床表现为发热临床表现为发热、肝脾肿大肝脾肿大、全血细胞减全血细胞减少为特征的综合征少为特征的综合征。病情常发展迅速病情常发展迅速，若不及时诊断及治疗则若不及
2、时诊断及治疗则预后很差预后很差。7 7天天5 5年年，平均存活时间平均存活时间8 8周周。分类分类 根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型 原发性噬血细胞综合征原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血性或称家族性噬血性淋巴组织细胞增生症淋巴组织细胞增生症(FHL)(FHL)继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征 1.1.感染相关性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征 2.2.肿瘤相关性噬血细胞综合征肿瘤相关性噬血细胞综合征 3.3.药物相关性噬血细胞综合征药物相关性噬血细胞综合征 4.4.免疫相关性噬血细胞综合征免疫相关性噬血细胞综合征 原发性噬血
3、细胞综合征 原发性噬血细胞综合征原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血细胞综合征或称家族性噬血细胞综合征。为常染为常染色体隐性遗传病色体隐性遗传病。易发于新生儿易发于新生儿。已知基因缺陷已知基因缺陷：穿孔素穿孔素(perfrinperfrin )基因基因 MuncMunc 1313-4 4 基因基因 syntaxinsyntaxin 1111 基因基因 免疫缺陷免疫缺陷：ChediakChediak-HigashiHigashi syndromesyndrome （白细胞颗粒异常综合征白细胞颗粒异常综合征）GriscelliGriscelli syndromesyndrome (部分白化伴有多种
4、免疫异常部分白化伴有多种免疫异常)X X-linkedlinked prliferativeprliferative SyndrmeSyndrme ,XLPXLP （X X-连锁淋巴增殖综合征连锁淋巴增殖综合征）继发性噬血细胞综合征 外源性外源性因素因素（病原微生物病原微生物、毒素毒素）（感染相关性噬血细胞综合症感染相关性噬血细胞综合症，IAHSIAHS）（病毒相关性噬血细胞综合症病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)VAHS)内源性内源性因素因素（组织损害组织损害、代谢产物代谢产物）（儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征）（肿瘤相关性噬血细胞综合征肿瘤相关性噬血细胞综合
5、征，MAHSMAHS ）感染感染 病毒病毒：EBEB病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细病毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒小病毒B19B19、乙肝病毒等；、乙肝病毒等；细菌细菌：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色素杆菌、素杆菌、-溶血性链球菌；溶血性链球菌；真菌真菌：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌
6、；立克次体立克次体：恙虫病、：恙虫病、Q Q热等；热等；原虫原虫：利什曼原虫、疟原虫；：利什曼原虫、疟原虫；肿瘤肿瘤 急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血急性淋巴细胞白血病病、毛细胞白血病毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤、T/B/NKT/B/NK细细胞淋巴瘤胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤、血管内淋巴瘤病血管内淋巴瘤病、骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 恶性畸胎瘤恶性畸胎瘤、乳腺癌乳腺癌、胃癌胃癌、转移性肿瘤等；转移性肿瘤等；非肿瘤疾病非肿瘤疾病 自身免疫性疾病自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮：系统性红斑狼疮、类风湿类风湿性关节炎性关节炎、结节病结节病、炎性肠病
7、等炎性肠病等、川崎病川崎病、自自身免疫性淋巴细胞增多征；身免疫性淋巴细胞增多征；免疫缺陷状态免疫缺陷状态：艾滋病：艾滋病、免疫抑制剂和免疫抑制剂和（或或）细胞毒药物治疗细胞毒药物治疗、脾切除等；脾切除等；其他其他：成人：成人StillStill病病、坏死性淋巴结炎坏死性淋巴结炎、慢性慢性肾衰肾衰、肾移植术后等；肾移植术后等；药物药物 苯妥英钠苯妥英钠 发病机制发病机制-先天性或获得性免疫缺陷先天性或获得性免疫缺陷 PRFPRF1 1基因缺陷与穿孔素功能异常相关基因缺陷与穿孔素功能异常相关。MUNCMUNC1313-4 4、STXSTX1111、STXBPSTXBP2 2、RABRAB2727A
8、 A、LYSTLYST、APAP3 3B B1 1基因缺基因缺陷可导致陷可导致NKNK细胞和细胞和CTLCTL脱颗粒异常脱颗粒异常，细胞表面细胞表面CDCD107107a a表达水表达水平降低平降低。NKNK细胞和细胞和CTLCTL细胞数量与功能受到损害细胞数量与功能受到损害，导致溶细胞颗粒导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶穿孔素和颗粒酶）释放障碍释放障碍，不能不能“杀死杀死”受感染的靶细受感染的靶细胞胞，使 感 染 持 续 存 在 并 不 断 加 重 以 及 多 脏 器 损 伤使 感 染 持 续 存 在 并 不 断 加 重 以 及 多 脏 器 损 伤（uncontrolledinflammato
9、ryuncontrolledinflammatory processprocess）；由于巨噬细胞的过度活化由于巨噬细胞的过度活化、增殖增殖，致巨噬细胞侵润和吞噬致巨噬细胞侵润和吞噬作用作用“泛化泛化”，导致持续性的全血细胞减少导致持续性的全血细胞减少、感染感染、出血和出血和多脏器功能障碍多脏器功能障碍。淋巴细胞介导溶细胞作用示意图淋巴细胞介导溶细胞作用示意图 靶细胞靶细胞 杀伤性杀伤性 T细胞细胞 穿孔素穿孔素“打孔”“打孔”介导性颗粒（穿孔素、颗粒酶）细胞膜损伤 细胞凋亡或坏死 调亡 或坏死 穿孔素穿孔素(Perforin)的作用机制的作用机制 噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图噬血细
10、胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图 遗传缺陷遗传缺陷 T细胞、细胞、NK细胞功能缺陷细胞功能缺陷 病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞 感染因素感染因素 活化的活化的T细胞、细胞、NK细胞持续增多细胞持续增多 Th1细胞活化细胞活化 分泌细胞因子分泌细胞因子 肿瘤细肿瘤细胞胞 (IFN-、GMCSF）活化巨噬细胞活化巨噬细胞 活化的活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（细胞因子（TNF、ILIL1 1、ILIL6 6等）等）组织损伤组织损伤 “细胞因子风暴导致所有临床表现”细胞因子风暴导致所有临床表现”干扰素干扰素-（IFNI
11、FN-）白介素白介素-6 6，-1010，-1212，-1616，-18 18 sILsIL-2R2R（sCD25sCD25）肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-(TFN(TFN-)这些细胞因子源自过度活化的这些细胞因子源自过度活化的T T细胞和巨噬细胞，又进一步细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤进一步造成杀伤 T T 细胞和细胞和 NK NK 细胞功能缺陷；受感染的细细胞功能缺陷；受感染的细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器
12、功能 损害，产生一系列临床症状。损害，产生一系列临床症状。临床表现临床表现 发热发热：早期多见发热：早期多见发热，为高热为高热-稽留热稽留热、驰张热或不规则热驰张热或不规则热。体温峰值体温峰值 3838.5 5，持续持续7 7天以上天以上，可自行下降可自行下降。肝肝、脾肿大脾肿大：明显肿大：明显肿大，且进行性加重；可出现黄疸且进行性加重；可出现黄疸、腹腹水水。皮疹皮疹：2020%患者可有一过性皮疹患者可有一过性皮疹，无特征性无特征性，常伴有高热常伴有高热。淋巴结肿大淋巴结肿大：约一半患儿淋巴结肿大：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结甚至为巨大淋巴结。出血出血：因血小板减少：因血小板减少，纤
13、维蛋白原降低及肝功能损害纤维蛋白原降低及肝功能损害。本本病常有出血病常有出血，可表现为皮肤出血可表现为皮肤出血、紫癜紫癜、淤斑淤斑、鼻衄及其鼻衄及其他出血他出血。临床表现临床表现 中枢神经系统症状中枢神经系统症状：晚期多见：晚期多见，表现为兴奋表现为兴奋、抽搐抽搐、小儿小儿前囟隆起前囟隆起，颈强直颈强直、肌张力增高或降低肌张力增高或降低，第第6 6、7 7对颅神经对颅神经麻痹麻痹、共济失调共济失调，偏瘫或全瘫偏瘫或全瘫，失明和意识障碍颅内压增失明和意识障碍颅内压增高高。肺部症状肺部症状：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关；：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关；其它其它：可有乏力：可有乏力、厌食厌食
14、、体重增加体重增加、关节痛关节痛、胃肠道症状胃肠道症状。实验室检查实验室检查 全血细胞减少全血细胞减少 转氨酶转氨酶 胆红素胆红素 铁蛋白铁蛋白 甘油三酯甘油三酯 纤维蛋白原纤维蛋白原 巨噬细胞吞噬现象巨噬细胞吞噬现象 (吞噬吞噬RBCRBC、WBCWBC、PLT)PLT)注：输血、外科术后亦可见吞噬注：输血、外科术后亦可见吞噬RBCRBC现象现象 吞噬现象吞噬现象 实验室检查实验室检查 凝血检查凝血检查:纤维蛋白原降低纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间部分凝血活酶时间(APTT)延长延长，肝功能损害者肝功能损害者，凝血酶原时间凝血酶原时间(PT)延长延长。脑脊液脑脊液:压力升高，细胞数增多，压
15、力升高，细胞数增多，5-20106/L，但以淋巴细，但以淋巴细胞为主，可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎症状明显胞为主，可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎症状明显而脑脊液正常者。而脑脊液正常者。免疫学检查免疫学检查:家族性家族性HPS常有自然杀伤细胞及常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。细胞活性降低。ANA、Coombs test可阳性可阳性 实验室检查实验室检查 骨髓检查骨髓检查：骨髓多数增生活跃：骨髓多数增生活跃，在骨髓涂片的尾部可发现在骨髓涂片的尾部可发现单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生，阳性率阳性率为为75。但有少数病例早期仅表现为
16、增生活跃但有少数病例早期仅表现为增生活跃，并无嗜并无嗜血细胞血细胞，病程晚期出现增生低下病程晚期出现增生低下。影像检查影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头晚期病人头颅颅CT或或MRI检查可发现异常检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性其改变为陈旧性或活动性感染感染，脱髓鞘脱髓鞘，出血出血，萎缩或萎缩或（及及）水肿水肿。有时亦可通过有时亦可通过CT检查发现脑部钙化检查发现脑部钙化。B超提示肝脾肿大超提示肝脾肿大。实验室检查实验室检查 病理学检查：肝病理学检查：肝、脾脾、淋巴结淋巴结、骨髓骨髓、N N-S S、甲状腺甲状腺、肺肺、心心、肠肠、肾和胰腺均可受累肾和胰腺均可受累。在单核在单核-巨噬细胞系巨噬细胞系统良性的淋巴组织细胞浸润统良性的淋巴组织细胞浸润、组织细胞有吞噬现象组织细胞有吞噬现象，以吞噬红细胞为主以吞噬红细胞为主。诊诊 断断 诊断指南（诊断指南（HLHHLH-20042004）符合下列符合下列2 2项中项中1 1项者项者即可诊断即可诊断:1.分子生物学诊断符合分子生物学诊断符合HPSHPS 2.2.符合下列符合下列8 8项中项中5
