1、凝血酶激活血液离开血管数分钟后，血液就由流动的溶胶状态变成不能流动的胶冻状凝块，这一过程称为血液凝固（blood coagulation）或血凝。在凝血过程中，血浆中的纤维蛋白源转变为不溶的血纤维。血纤维交织成网，将很多血细胞网罗在内，形成血凝块。血液凝固后1-2小时，血凝块又发生回缩，并释出淡黄色的液体，称为血清。血清与血浆的区别，在于前者缺乏纤维蛋白原和少量 参与血凝的其他血浆蛋白质，但又增添了少量血凝时由血小板释放出来的物质。血浆内具备了发生凝血的各种物质，所以将血液抽出放置于玻璃管内即可凝血。血浆内又有防止血液凝固的物质，称为抗凝物质（anticoagulant）。血液在血管内能保持流
2、动，除其他原因外，抗凝物质起了重要的作用。血管内又存在一些物质可使血纤维再分解，这些物质构成纤维蛋白溶解系统（简称纤溶系统）（fibrinloytic system）。在生理止血中，血凝、抗凝与纤维蛋白溶解相互配合，既有效地防止了失血，又保持了血管内血流畅通。（一）血液凝固凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质，统称为凝血因子（blood clotting factors），其中已按国际命名法用罗马数字编了号的有12种（表3-4）。此外，还有前激肽释放酶、高分子激肽原以及来自血小板的磷脂等直接 参与凝血过程。除因子与磷脂外，其余已知的凝血因子都是蛋白质，而且因子、以及前激肽释放酶都是蛋白酶。这
3、些蛋白酶都属于内切酶，即每一种酶只能水解某两种氨基酸所形成的肽键。因而不能将某一知肽链分解成很多氨基酸，而只能是对某一条肽链进行有限的水解。通常在血液中，因、都是无活性的酶原，必须通过有限水解在其肽链上一定部位切断或切下一个片段，以暴露或形成活性中心，这些因子才成为有活性的酶，这个过程称为激活。被激活的酶，称为这些因子的“活性型”，习惯上于该因子代号的右下角加一“a”字来表示。如凝血酶原被激活为凝血酶，即由因子变成因子a。因子是以活性型存在于血液中的，但必须有因子（即组织凝血激酶）同时存在才能起作用，而在正常时因子只存在于血管外，所以通常因子在血流中也不起作用。 按国际命名法编号的凝血因子编
4、号 同 义 名因子 纤维蛋白原（fibrinogen）因子 凝血酶原(prothrombin)因子 组织凝血激素(tissue thromboplastin)因子 Ca2+因子 前加速素(proaccelerin)因子 前转变素(proconvertin)因子 抗血友病因子(antihemophilic factor,AHF)因子 血浆凝血激酶(plasma thromboplastin component,PTC)因子 Stuart-Prower因子因子 血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent,PTA)因子 接触因子(contact factor)
5、因子 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor)凝血过程凝血过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程，凝血过程一旦开始，各个凝血因子便一个激活另一个，形成一个“瀑布”样的反应链直至血液凝固。凝血过程大体上可分为三个阶段（图3-4）：即因子激活成a；因子（凝血酶原）激活成a（凝血酶）；因子（纤维蛋白原）转变成a（纤维蛋白）。因子的激活可以通过两种途径。如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子激活从而发生凝血的，称为径内源性激活途径（intrinsic route）；如果是依靠血管外组织释放的因子来参与因子的激活的，称为外源性激活途径
6、（extrinxic route），如创伤出血后发生凝血的情况。1内源性途径 一般从因子的激活开始。血管内膜下组织，特别是胶原纤维，与因子接触，可使因子激活成a。a可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶；后者反过来又能激活因子，这是一种正反馈，可使因子a大量生成。a又激活因子成为a。由因子激活到a形成为止的步骤，称为表面激活。表面激活过程还需有高分子激肽原*参与，但其作用机制尚不清楚。表面激活所形成的a再激活因子生成a，这一步需要有Ca2+（即因子）存在。a再与因子和血小板3因子（PF3）及Ca2+组成因子复合物，即可激活因子生成a。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一个磷
7、脂的吸附表面。因子a和因子分别通过Ca2+而同时连接于这个磷脂表面，这样，因子a即可使因子发生有限水解而激活成为a。但这一激活过程进行很缓慢，除非是有因子参与。因子本身不是蛋白酶，不能激活因子，但能使a激活因子的作用加快几百倍。所以因子虽是一种辅助因子，但是十分重要。遗传性缺乏因子将发生甲型血友病 （hemophilia A），这时凝血过程非常慢，甚至微小的创伤也出血不止。先天性缺乏因子时，内源性途径激活因子的反应受阻，血液也就不易凝固，这种凝血缺陷称为B型血友病（hemophilia B）。2外源性途径 由因子与因子组成复合物，在有Ca2+存在的情况下，激活因子 生成a。因子，原名组织凝血激
8、酶，广泛存在于血管外组织中，但在脑、肺和胎盘组织中特别丰富。因子为磷脂蛋白质。Ca2+的作用就是将因子与因子都结合于因子所提供的磷脂上，以便因子催化因子的有限水解，形成a。a又与因子、PE3和Ca2+形成凝血酶原酶复合物，激活凝血酶原（因子）生成凝血酶（a）。在凝血酶原酶复合物中的PF3也是提供磷脂表面，因子a和凝血酶原（因子）通过Ca2+而同时连接于磷脂表面，a催化凝血酶原进行有限水解，成为凝血酶（a）。因子也是辅助因子，它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解，但可使a的作用增快几十倍。因子与凝血酶原的激活，都是在PF3提供的磷脂表面上进行的，可以将这两个步骤总称为磷脂表面阶段。在这一
9、阶段中，因子（凝血酶原）、因子、因子和因子，都必须通过Ca2+连接于磷脂表面。因此，在这些因子的分子上必须有能与Ca2+结合的部位。现已知，因子、都是在肝中合成。这些因子在肝细胞的核糖体处合成肽链后，还需依靠维生素K的参与，使肽链上某些谷氨酸残基于位羧化成为-羧谷氨酸残基，构成这些因子的Ca2+结合部位。因此，缺陷维生素K，将出现出血倾向。凝血酶（thrombin）有多方面的作用。它可以加速因子复合物与凝血酶原酶复合物的形成并增加其作用，这也是正反馈；它又能激活因子生成a；但它的主要作用是催化纤维蛋白原的分解，使每一分子纤维蛋白原从N-端脱下四段小肽，转变成为纤维蛋白单体（fibrin mon
10、omer）,然后互相连接，特别是在a作用下形成牢固的纤维蛋白多聚体（fibrin polymers），即不溶于水的血纤维。上述凝血过程可见图3-5表示。一般来说，通过外源性途径凝血较快，内源性途径较慢，但在实际情况中，单纯由一种途径引起凝血的情况不多。在凝血的某些阶段，内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，也就是说，这两条途径之间具有某些“变通”的途径。例如，外源性的因子a和可以形成复合物直接激活因子，从而部分代替了因子和a的功能。这一机制得以解释为什么在因子缺乏时的出血倾向，较因子和缺乏时更为严重。另一方面，内源性因子的裂解产物和因子a也能激活外源性的因子。（二）抗凝系统的作用正常人1
11、ml血浆含凝血酶原约300单位，在凝血时通常可以全部激活。10ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血时，凝血只限于某一小段血管，而且1ml血浆中出现的凝血酶活性很少超出8-10单位，说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。现在已经查明，血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶（antithrombin）和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。抗凝血酶是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物（serine protease inhibitor）。因子 a、a、a、a的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于丝氨酸蛋白酶（serine protease）。抗凝血酶分子上的精氨酸残基，可以与
12、这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。在血液中，每一分子抗凝血酶，可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶失活。肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶和肝素辅助因子（heparin cofactor）等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强。当肝素与抗凝血酶的某一个-氨基赖氨酸残基结合，则抗凝血酶与凝血酶的亲和力可增强100倍，使两者结合得更快，更稳定，使凝血酶立即失活。当肝素与肝素辅助因子结合而
13、激活后者时，被激活的肝素辅助因子特异性地与凝血酶结合成复合物，从而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，肝素辅助因子灭活凝血酶的速度可以加快约1000倍。肝素还可以作用血管内皮细胞，使之释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物，从而增强对凝血的抑制和纤维蛋白的溶解。此外，肝素能激活血浆中的脂酶，加速血浆中乳糜微粒的清除，因而减轻脂蛋白对血管内皮的损伤，有助于防止与血脂有关的血栓形成。天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-57000不等。这种不均一是生物合成过程有差异所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。一般将分子量在7000以下肝素称为低分子量肝素。低分子量肝素只与抗凝血酶结合，而分子
14、量较大的肝素除了能与抗凝血酶结合外，还能与血小板结合，结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集与释放。由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复杂，易引起出血倾向，而低分子时肝素具有半衰期较长，抗凝效果好和引起出血倾向少等优点，因而更适于作为外源性抗凝剂。从化学本质看，凝血过程是一系列酶促反应链，其中主链是一系列丝氨酸蛋白酶的作用。组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的多种丝氨酸蛋白酶抑制物。上述抗凝血酶是其中最为重要的一种。属于丝氨酸蛋白酶抑制物的抗凝物质还有能抑制补体第1成分和因子a、a、的C1抑制物（C1 inhibitor），广谱的蛋白酶抑制物a2-巨球蛋白（a2
15、-macroglobulin）等。抗凝系统中的另一类物质是辅因子抑制物，这类抑制物通过对凝血辅因子如因子和活性的抑制而实现抗凝作用。下述的蛋白质C和凝血酶调制素都是属于这类抗凝物质。蛋白质 C（protein C）是近年来引起注意的另一种具有抗凝作用的血浆蛋白，分子量为62000，它由肝合成，并有赖于维生素K的存在。蛋白质C以酶原形式存在于血浆中，蛋白质C在凝血酶的作用下发生有限的酶解过程，从分子上裂解下一个小肽后即具有活性。激活的蛋白质C与血管内皮表面存在的辅因子凝血酶调制素（thrombomodulin）结合成复合物，在Ca2+存在的条件下这种复合物使蛋白质C的激活过程大大加快。激活的蛋白质C具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：灭活凝血因子和。这种灭活也是一种酶解过程，即是把因子和的重链进行水解，使他们与磷脂的结合力降低。这种灭活反应需要有Ca2+的存在，反应的速度是很快的；限制因子a与血小板结合。存在于血小板表面的因子a是因子a的受体。当因子
