1、先天性心脏病病因分析综述南京市儿童医院心胸外科摘要先天性心脏病(简称先心病即CHD)是新生儿出生缺陷疾病中较为常见的一种类型之一，它是由于胚胎在发育的过程中，心脏和大血管在形态和结构方面出现异常并影响其正常功能。CHD主要表现类型有室间隔缺损(VSD)、房间隔缺损(ASD)、动脉导管未闭(PDA)、法洛四联症(TOF)、主动脉缩窄(COA )、主动脉瓣狭窄(AS)、肺动脉狭窄(PAS)和肺动脉瓣狭窄(PVS)，其他较罕见的CHD有单心室、单心房、肺动脉闭塞等.其中以VSD最为常见。胎儿CHD可引发胚胎停止发育以及自然流产和死胎，造成新生儿死亡、儿童和青年以及成年人残疾等不良后果。我国每年约有1
2、3万以上CHD患儿出生，在7岁以下儿童中，CHD患儿可达54万1。Uebing等2报道，全球新生儿中，CHD患病率大约为810，在美国，每1000名活产婴儿中，有68名婴儿患有重症心脏缺损。CHD严重危害婴幼儿健康成长，给个人、家庭和社会带来很重的精神和经济负担。 目前为止，CHD的病因还不是很清楚。少数CHD是由于染色体畸变及单基因突变引起，大多数是多基因遗传病。CHD是胚胎在心脏和血管发育的过程中，在单基因和多基因异常的基础上，遇到各种环境致畸原所引发，是遗传和环境因素共同作用而产生的结果。近年来，遗传方面的研究有了较大的进展，环境因素方面的影响受到了更多的关注。胚胎心脏发育的关键时期是孕
3、2-8周，在这段时间内，心脏大体结构和房室间隔形成，此时也是心脏缺陷形成的最为风险时期。在心脏发育的不同阶段出现异常情况时将会发展为不同类型的CHD3。在孕后头三月这段敏感时期内，孕妇若暴露于危险环境因素，加之遗传因素的影响，可能会造成子代心血管方面的畸形。较多的学者认为CHD是由于遗传因素、环境因素以及二者的相互作用而引起，然而大多数的CHD病因并不很清楚。由非遗传因素引起的CHD约占心脏畸形类型的30%3，由遗传及环境因素共同作用所致的CHD占总数的75%90%。妊娠第2-8周是胚胎心脏发育的关键时期，在孕前3月及怀孕后的前3月内，如果孕妇接触危险环境因素，其胎儿就有可能发生心血管方面的畸
4、形4。1 遗传因素遗传方面主要有染色体异常、单基因遗传缺陷、多基因遗传缺陷以及先天性代谢紊乱这四种类型。1.1 染色体异常由染色体畸变引起的先心病占总数的4%-5%，染色体畸变包括染色体数量缺陷和结构异常两种类型。染色体非整倍化导致的CHD常合并有其他器官的畸形，如8-嵌合三体，9-三体，13-三体，18-三体，21-三体，X单体，Klinefelter综合征等。较常见有13-三体，18-三体，21-三体这三种类型。(1) 13-三体综合征:也被称为Patau综合征，在活产儿中发病率约为0.01%，在自发流产或是在死胎的病例中所占的比例明显增大。心血管方面的受累概率为90%,最常见的损害是VS
5、D,也会伴有PDA, ASD、大动脉狭窄及转位等。此病的发生与孕母的年龄关系较大。年龄越大，风险便越高。有80%的13一三体综合征患儿，经核型分析有完全的13一三体，约20%为易位型或嵌合型。此种类型其胎儿的流产风险极高，若发现此种类型，父母双方均应做染色体检查。(2) 18-三体综合征:也称为Ewards综合征，其心血管方面受累的概率将近达100%，以主动脉瓣受累较为多见，也伴有其他类型的CHD，此病的发生也与孕妇的年龄有关，年龄越高风险越大。(3) 21-三体综合征:约有一半的此病患者有心血管方面的畸形，主要畸形包括心内膜垫的异常、VSD和ASD。有报道称有95%的患者是由于染色体不分离所
6、致。此病可能与母亲生育年龄过大有关，孕母年龄越大，胎儿患有此病的风险也越大。1.2 单基因遗传缺陷由单基因遗传所造成的遗传缺陷在临床上只占1 /2000，单基因病又可分为两种:一种为非综合征性单基因病，此类型常表现为心脏畸形不伴有其他脏器方面的畸形5，另一种为综合征性单基因病，此种类型除有心脏方面的畸形外还伴有身体其他器官的畸形。单基因缺陷也分为常染色体显隐性遗传、性染色体显隐性遗传这4类，较常见的单基因遗传病有以下几种。二尖瓣脱垂综合征(MVP)：此病在女性中发病率较高，是临床上常见的有关心血管方面的单基因遗传病，为常染色体显性遗传。主要的临床体征包括偏低体重、偏低收缩压以及臂展过长，心血管
7、方面主要表现为二尖瓣脱垂综合征。Nonan综合征是一种常染色体显性遗传病，是常见的由单基因缺陷引起的心血管方面畸形，约有一半合并有心脏方面的畸形。其和Turner综合征体征相似，男性和女性有同样的概率患有此病，在心血管方面主要表现为肺动脉瓣狭窄。Holt2-Gram综合征是一类常染色体显性遗传病，临床表现为心脏畸形合并有上肢的畸形。患病率约为0.95/10万。心血管方面的畸形主要表现为ASD和VSD。部分病例还可伴有房室传导阻滞和房颤等临床症状。1.3 多基因遗传多基因遗传是由于环境和遗传因素共同作用所产生的，有一部分心脏畸形是和多个基因缺陷有关，另外一部分是和单个基因缺陷有关。前者可引起出心
8、脏畸形外的其他脏器的畸形，后者可引发心脏的单方面畸形。先心病在基因以及染色体突变方面与临床表现之间并不存在一一对应的关系，染色体异常可能与心脏畸形的不同种类有关6。2 先天性代谢紊乱由于某种酶缺乏从而引起部分基因变异的先天代谢紊乱性疾病。例如高hcy血症是MTHFR缺陷所引起，可表现为心血管方面的畸形。3 环境因素在工农业飞速发展的现代社会，环境中的化学物质也越来越受到人们的重视。工农业中的化学物质以及有机溶剂的应用越来越多，近年来比较大的流行病学调查及其动物实验证明环境中的化学物质和CHD的发生密切相关。3.1 理化因素物理、化学物质对心脏的致畸作用广泛受到关注。动物实验和流行病学调查也证实
9、了物理、化学环境因素与CHD的发生存在相关性。动物实验证明，胚胎暴露于除草醚会导致先天性心脏缺损，最常见的畸形是VSD7。Loffredo等8揭示，妊娠早期暴露于除草剂或灭鼠剂等有机农药中与娩出大动脉转位的患儿有关，同时三抓乙烯可以导致子代心脏发育异常。妊娠3-8周是心脏发育的关键时期，在这段时期接触放射线可引起多种畸形。国内外有报道称，CHD可能与放射线接触有关，但目前关于放射线对心血管发育的特殊作用尚无定论9。重金属对CHD的影响已有报道10。Malik等11调查发现，长期暴露于有毒化学物质的母亲，其胎儿的CHD发病率明显升高。最近研究还发现，饮用水中三卤甲烷高含量与VSD相关12。3.2
10、 生物因素妊娠早期妇女的病毒感染与CHD的发病有密切的关系，如果妊娠妇女发生弓形虫(TOX )、风疹病毒(RV)、巨细胞病毒(HCMV)、单纯疙疹病毒(HSV)、柯萨奇病毒和微小病毒B19(HPVB19)感染等，则胎儿出现心血管畸形的风险明显增加。3.3 药物因素 妊娠期用药对胎儿的影响显著，且与药物种类、剂量、给药时间相关。妊娠妇女如果在妊娠早期应用某些药物，则其代患CHD的概率明显提高。很多研究表明，妊娠妇女服用抗癫痛、抗抑郁等药物具有危险效应13。Oberlander等14研究发现，血管紧张素转化酶抑制剂使子代患CHD的风险增加3.72倍。3.4 心理及疾病因素母亲在妊娠期受到极度的精神
11、刺激或长时间刺激也可致胚胎心脏发育异常。Carmichael等15报道，妊娠期存在应激性事件与新生儿患流出道心脏畸形、神经管畸形和唇裂有关。中国的一项病例对照研究也发现:妊娠期有精神刺激事件发生的妇女，其后代患CHD的风险是正常妊娠妇女的3.93倍。Corrigan等16研究发现，妊娠前伴有糖尿病的母亲出生CHD胎儿的比例是正常母亲的5倍，相关性在大动脉转位、二尖瓣、肺动脉瓣闭锁、右室双出口、TOF等中存在差异。另有文献报道，母亲患苯丙酮尿症、发热性疾病及妊娠期肥胖与胎儿患CHD有关17。CHD是影响儿童生存与发展的重要公共卫生问题。导致CHD的原因很多，目前还不完全清楚，需要多个学科不断地深
12、人探讨。CHD往往不是单一因素作用或简单的单因素作用相加的结果，而是各个危险因素综合作用的结果。只有弄清CHD的病因才能深入探讨其发病机制，提出针对性的预防措施，从而有效降低CHD的发病率。参考文献1 GoldmuntsE.The epidemiology and genetics of congenital heart diseaseJ.Clin Perinato,2001,28(1):1-10.2 许士梅,尹巧绵,吴明昌等.早期新生儿先天性心脏病的筛查和随访J.中华围产医学杂志,2006,9(4):258-261.3 Kathy JJ,AdolfoC,Jeffrey AF,et al.No
13、minherited risk factors and congenital cardiovascular defectsJ.Circulation,2007,115:2995-3014.4 Jerkins KJ Correa A Feinstein JA Nominherited risk factors and congenital cardiovascular defects current knowledge a scientific statement from the American Heart Association Council on Cardiovascular Dise
14、ase in the Young endorsed by the American Academy of Pediatrics J. Circulation 2007 11 S 23 2995-3014. Grech V. Seasonality in live births congenital heart disease.5 Garg V,Kathiriya IS,Barnes R,et a1.GATA4 mutations cause human congenital heart and reveal an interaction with Nature,2003,424:443-447
15、.6 王琦光,朱鲜阳先天性心脏病遗传学研究进展实用儿科临床医学杂志.2012:27(1):57-60.7 Thulstrnp AM , Bonde JP. Maternal occupational exposure end risk of specific birth defects J.scup Med ( Lond ) , 2006 , 56 ( 8 ) :532-543.8 Lalfredo CA,Silbergeld EK.Ferencz C,et al. Association of transposition of the great arteries in infants wi
16、th maternal exposures to herbicides and rodenticides J. Am J Epidemiol,2001,153(6):529-536.9 Jerkins KJ,Correa A,Feinstein JA,etal.Nominherited risk Factors and congenital cardiovascular defects:current knowledge:a scientific statement from the American heart association council on cardiovascular disease in the young:endorsed by the Americ
