1、关于一般药理、急性毒性和长期毒性研究关于一般药理、急性毒性和长期毒性研究 非临床研究评价非临床研究评价 之之 王庆利王庆利 国家药品审评中心国家药品审评中心 2011.03.19 几个概念几个概念 一般药理学研究一般药理学研究 急性毒性研究急性毒性研究 长期毒性研究长期毒性研究 内容提要内容提要 主要药效学主要药效学 Primary Pharmacodynamics 期望的与治疗目的相关的效应和作用机制期望的与治疗目的相关的效应和作用机制 次要药效学次要药效学 Secondary Pharmacodynamics 非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用
2、机制 安全药理学安全药理学 Safety Pharmacology 治疗范围内或以上，潜在的对生理功能的不良影响治疗范围内或以上，潜在的对生理功能的不良影响 一般药理学一般药理学 General Pharmacology 主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究 包括次要药效学和安全药理学包括次要药效学和安全药理学 几个概念几个概念 一般毒理一般毒理 General Toxicology o安全药理学安全药理学 o单次给药毒性单次给药毒性 o重复给药毒性重复给药毒性 o等等 特殊毒理特殊毒理 Special Toxicology“三致”致癌致畸致突变“三
3、致”致癌致畸致突变 o遗传毒性（致突变）遗传毒性（致突变）o生殖毒性（致畸）生殖毒性（致畸）o致癌性致癌性 几个概念几个概念 临床前研究临床前研究 Preclinical Study oPreclinical Efficacy Study oPreclinical Safety Study 非临床研究非临床研究 Nonclinical Study oNonclinical Efficacy Study oNonclinical Safety Study 前临床研究前临床研究（）几个概念几个概念 一般药理学一般药理学 指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括指对主要药效学作用以外进行的
4、广泛的药理学研究，包括安全药理学和次要药效学研究。安全药理学和次要药效学研究。安全药理学安全药理学 主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要可能进行追加和根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。或补充的安全药理学研究。一般药理学一般药理学 安全药理学概念最早出现于安全药理学概念最早出现于1997年年ICH M3指导原则和指导原则和S6
5、指导原则，重点发现新药的不指导原则，重点发现新药的不良反应，为新药进入临床或上市提供参考良反应，为新药进入临床或上市提供参考 而一般药理学出现较早，如而一般药理学出现较早，如1991日本厚生劳日本厚生劳动省制定一般药理学研究指南，侧重于发现动省制定一般药理学研究指南，侧重于发现新药对器官功能不能预测的作用和其他药理新药对器官功能不能预测的作用和其他药理学作用学作用 一般药理学一般药理学 2001年的年的ICH制订安全药理学指导原则，即制订安全药理学指导原则，即S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals，重视了对药物的安全性
6、评价与临，重视了对药物的安全性评价与临床的相关意义床的相关意义 当前，在新药研究领域，一般药理学的概念逐渐淡当前，在新药研究领域，一般药理学的概念逐渐淡出，被安全药理学替代。当前的内容实质基本一致出，被安全药理学替代。当前的内容实质基本一致 一般药理学一般药理学 我国在制定指导原则时考虑了上述历史和现状我国在制定指导原则时考虑了上述历史和现状 与与注册管理办法注册管理办法等法规保持一致，并符合传统等法规保持一致，并符合传统习惯习惯 与国际接轨与国际接轨 中外结合：一般药理学（中外结合：一般药理学（Safety Pharmacology)属于安全性研究范畴，需要遵循属于安全性研究范畴，需要遵循G
7、LP规范规范 一般药理学一般药理学 一般药理学试验一般药理学试验 Safety Pharmacology Study 王庆利王庆利 胡晓敏胡晓敏 药审中心药理毒理学部药审中心药理毒理学部 研究目的研究目的 通过一般药理学的研究，确定药物非期望药通过一般药理学的研究，确定药物非期望药效的性质，它可能关系到人的安全性；评价效的性质，它可能关系到人的安全性；评价药物在毒理学或药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不和临床研究中所观察到的不良药物作用和良药物作用和/或病理生理作用；研究所观察或病理生理作用；研究所观察到的和到的和/或推测的不良药物作用机制。或推测的不良药物作用机制。一般药理学一般药理学
8、 意义意义 与药效、毒理作用的关系与药效、毒理作用的关系-药物临床前研究是一药物临床前研究是一个系统工程，为长毒试验设计指标提供参考个系统工程，为长毒试验设计指标提供参考 一般药理学属于广泛的一般药理学属于广泛的药理作用和安全性试验药理作用和安全性试验的范围，与药效、毒理研究密切相关的范围，与药效、毒理研究密切相关 有助于了解新药药理作用的机制有助于了解新药药理作用的机制 有利于新的药理作用的发现有利于新的药理作用的发现 一般药理学一般药理学 试验材料试验材料 在体试验在体试验 o常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等 o动物选择应与试验方法相匹配动物选择应与试验方法
9、相匹配 体外试验体外试验 o离体器官及组织、细胞、受体等离体器官及组织、细胞、受体等 一般药理学一般药理学 试验材料试验材料 实验动物排除了猫实验动物排除了猫 建议用清醒动物建议用清醒动物 o麻醉状态下，心率、血压、体温等逐渐降低麻醉状态下，心率、血压、体温等逐渐降低 o麻醉药物影响心血管系统，如戊巴比妥钠，深度麻麻醉药物影响心血管系统，如戊巴比妥钠，深度麻醉可见醉可见QT间期延长间期延长 o计算计算QTC o举例：举例：XX脂质体，显著延长麻醉犬脂质体，显著延长麻醉犬QT间期间期 一般药理学一般药理学 受试物受试物 口服制剂：一般用原料口服制剂：一般用原料 外用药物和注射剂：一般用制剂外用药
10、物和注射剂：一般用制剂 受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致 受试物与临床样品相关性：工艺、处方等受试物与临床样品相关性：工艺、处方等 一般药理学一般药理学 样本量样本量 分组及每组动物数的设定，应以能科学合分组及每组动物数的设定，应以能科学合理地解释所获得的试验结果，恰当地反映理地解释所获得的试验结果，恰当地反映有生物学意义的作用，并符合统计学要求有生物学意义的作用，并符合统计学要求为原则为原则 小动物每组一般不少于小动物每组一般不少于10只，大动物每组只，大动物每组一般不少于一般不少于6只只 一般药理学一般药理学 剂量剂量 在体试验在体试验 o观察不良反
11、应的剂量观察不良反应的剂量反应关系，时效关系反应关系，时效关系 o剂量包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围剂量包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围 o如果研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量为如果研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量为相似给药途径和给药时间的其它毒理试验中产生中等相似给药途径和给药时间的其它毒理试验中产生中等强度不良反应的剂量强度不良反应的剂量 体外试验体外试验 o确定受试物的浓度确定受试物的浓度效应关系效应关系 一般药理学一般药理学 对照对照 溶媒和溶媒和/或辅料或辅料 o 吐温（犬）、乳糖等吐温（犬）、乳糖等 阳性对照药阳性对照药 化药化药 o 1.3类：光
12、学异构体，消旋体及另外对映体类：光学异构体，消旋体及另外对映体 o 2类：改变给药途径，原途径类：改变给药途径，原途径 o 4类：改变酸根、碱基的药物，原化合物类：改变酸根、碱基的药物，原化合物 一般药理学一般药理学 给药途径给药途径 与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用给药与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用给药途径时，分别采用相应的给药途径评价其作用更途径时，分别采用相应的给药途径评价其作用更合适合适 对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途径，可根据受试物的特点选择径，可根据受试物的特点选择 o喷雾剂、吸入剂、舌下用药喷雾剂、吸入剂、舌下用
13、药 一般药理学一般药理学 给药次数给药次数 一般采用单次给药一般采用单次给药 根据具体情况合理设计根据具体情况合理设计 o与药效、毒理相关与药效、毒理相关 主要药效学：多次给药起效主要药效学：多次给药起效 毒理：重复给药反应毒理：重复给药反应 一般药理学一般药理学 观察时间观察时间 制剂特点：缓释制剂制剂特点：缓释制剂 药效学特点药效学特点 药代动力学特性药代动力学特性 拟临床研究方案拟临床研究方案 一般药理学一般药理学 主要研究内容主要研究内容 核心组合试验核心组合试验对重要生命功能系统的影响对重要生命功能系统的影响 o 精神神经系统、心血管系统、呼吸系统精神神经系统、心血管系统、呼吸系统
14、追加和追加和/补充的安全药理学研究补充的安全药理学研究 o 中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、o 肾脏系统、植物神经系统、胃肠系统肾脏系统、植物神经系统、胃肠系统 其它研究其它研究 o 潜在的依赖性、免疫功能、内分泌功能潜在的依赖性、免疫功能、内分泌功能 一般药理学一般药理学 核心组合试验核心组合试验 心血管、中枢神经系统、呼吸系统心血管、中枢神经系统、呼吸系统 o重视药品潜在的心室复极化延迟作用（重视药品潜在的心室复极化延迟作用（QT间间期延长期延长)的评价的评价:抗精神病、抗组胺类、抗心率抗精神病、抗组胺类、抗心率失常类、消化系统药物、氟喹诺酮类药物失
15、常类、消化系统药物、氟喹诺酮类药物 ICH：评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用：评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用（QT间期延长）的安全药理学研究（间期延长）的安全药理学研究（S7B）一般药理学一般药理学 追加安全性药理学研究追加安全性药理学研究 根据药物的药理性质和化学类型，估计可能出现根据药物的药理性质和化学类型，估计可能出现的不良反应，可能需要进一步追加安全药理学研的不良反应，可能需要进一步追加安全药理学研究项目究项目 如果对已有的动物和临床试验产生怀疑，可能影如果对已有的动物和临床试验产生怀疑，可能影响到人体安全，应进一步追加安全性药理学研究响到人体安全，应进一步追加安全性药理学研
16、究 对心血管、中枢神经、呼吸系统的深入研究对心血管、中枢神经、呼吸系统的深入研究 一般药理学一般药理学 追加安全性药理学研究追加安全性药理学研究 中枢神经系统中枢神经系统 o行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等或电生理等 心血管系统心血管系统 o心输出量、心肌收缩、血管阻力等心输出量、心肌收缩、血管阻力等 呼吸系统呼吸系统 o气道阻力、肺动脉压力、血气分析等气道阻力、肺动脉压力、血气分析等 一般药理学一般药理学 补充的安全性药理学研究补充的安全性药理学研究 泌尿、肾脏系统泌尿、肾脏系统 自主神经系统自主神经系统 胃肠系统胃肠系统 一般药理学一般药理学 试验方法试验方法 根据药物的特点和临床使用的目的，合理地进行根据药物的特点和临床使用的目的，合理地进行试验设计试验设计 选用国内外公认的方法，包括科学而有效的新技选用国内外公认的方法，包括科学而有效的新技术和新方法术和新方法 某些安全药理学研究可根据药效模型、药代动力某些安全药理学研究可根据药效模型、药代动力学的特征、试验动物的种类等来选择实验方法学的特征、试验动物的种类等来选择实验方法
