1、免疫原和免疫球蛋白免疫原和免疫球蛋白 Immunogen and Immunoglobulins 免疫原免疫原 免疫原的基本特性免疫原的基本特性 影响免疫原特性的因素影响免疫原特性的因素 其他重要的免疫细胞激活剂其他重要的免疫细胞激活剂 免疫球蛋白的结构及装配免疫球蛋白的结构及装配 免疫球蛋白的异质性及功能免疫球蛋白的异质性及功能 免疫球蛋白的人工制备免疫球蛋白的人工制备 免疫原免疫原 免疫原的概念免疫原的概念 免疫原免疫原（immunogen）指能够启动、激发和诱导免疫应答（包括固有免疫和适应性免疫）的物质，由固有分子模式（innate molecular pattern,IMP）和抗原（a
2、ntigen,Ag）组成。抗原抗原是指经由T、B细胞表面的抗原受体（TCR、BCR）识别，能激活T、B细胞产生特异性免疫应答，并与应答产物（特异性抗体和淋巴细胞）起反应的物质。免疫原的分类免疫原的分类 固有免疫识别由PAMP和DAMP等构成的固有分子模式（IMP）；适应性免疫识别的免疫原是抗原。免疫原(immunogen)固有分子模式(innate molecular pattern,IMP)抗原(antigen,Ag)启动和诱导 固有免疫应答 启动和诱导 适应性免疫应答 免疫原命名 免疫原功能 免疫原：固有分子模式与抗原免疫原：固有分子模式与抗原 固有分子模式涵盖PAMP、DAMP及其它已发
3、现或有待确认的各种模式成份。病原相关分子模式 损伤相关分子模式 激活NK细胞的固有分子模式 IMPIMP的分类的分类 脂蛋白 肽聚糖 磷脂 磷壁酸 表面蛋白 脂磷壁酸 脂多糖(LPS)表面蛋白 G+菌 G-菌 细胞膜 外膜 G+和G-细菌胞壁中的多种PAMP 肽聚糖（peptidoglycan,PGN），磷壁酸（teichoic acid,TA）,脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）,脂磷壁酸（lipoteichoic acid,LTA）受损受损组织和坏死细胞等释放的多种组织和坏死细胞等释放的多种DAMP及其受体及其受体 硫酸 乙酰肝素 透明 质酸钠 RNA DNA 尿酸 结
4、晶 HMGB1 ATP HSP IL-1 TLR4 CD44 TLR4 TLR3 TLR9 NLRP3 TLR2/4 P2Y11/TLR4 IL-1R TLR4,SRB,CRP RAGE P2X7R 受损组织 坏死细胞 S100A8 饱和 S100A9 脂肪酸 OxLDL OxCE 活化细胞及其它 NLRP3：带PYD结构域的NOD样受体蛋白3；HMGB1：高速泳动族框蛋白1；RAGE：高度糖基化终末产物受体；P2Y11/P2X7R：嘌呤源受体；HSP：热休克蛋白；OXLDL:氧化低密度脂蛋白；OxCE:氧化胆固醇酯；CRP:C反应蛋白；S100A8/A9：S100家族蛋白;SRB:B型清道夫
5、受体，即CD36。PAMP 核酸:CpG,dsRNA 脂类:lipid A 蛋白:PGN DAMP 核酸：ATP 脂类：OxLDL 蛋白：HSP,HMGB1 TLR NLR RLR CRP RAGE 血凝素 免疫原 IMP PRR 激活基因 病原体 受损细胞及胞外基质 TNF IL-6 IL-1 IL-18 IFN-固有分子模式固有分子模式 PAMP 和和 DAMP 经由经由 PRR 介导炎症效应介导炎症效应 激活激活NK细胞活化性受体的固有分子模式细胞活化性受体的固有分子模式（本图为第三章图3-10的一部分，可参阅原图）MICA/B,ULBP3,HA B7-H6,HA IgG Fc HLA-
6、E HLA-A,HLA-C NKG2D DAP10 NKp44 DAP12 NKp30 CD3-FcR NKp46 CD3-FcR CD16 CD3-FcR CD94/NKG2C/E DAP12 KIR2DS4 DAP12 MICA/B：MHC I类链相关分子A和B；ULBP：U16结合蛋白；HA：血细胞凝集素；KIR：杀伤细胞免疫球蛋白样受体 ITAM YxxM 抗原的分类抗原的分类 根据诱生抗体时是否需要根据诱生抗体时是否需要ThTh细胞参与分类细胞参与分类 T细胞依赖性抗原（T dependent antigen,TD-Ag）T细胞非依赖性抗原（T independent antigen
7、,TI-Ag）根据抗原与机体的亲缘关系分类根据抗原与机体的亲缘关系分类 异嗜性抗原（heterophilic antigen）异种抗原（xenogenic antigen）同种异型抗原（allogenic antigen）自身抗原（autoantigen）独特型抗原（idiotypic antigen）根据抗原进入抗原提呈细胞的方式分类根据抗原进入抗原提呈细胞的方式分类 内源性抗原(endogenous antigen)外源性抗原(exogenous antigen)其他分类其他分类 抗原表位抗原表位 免疫细胞仅识别抗原大分免疫细胞仅识别抗原大分子上的一个特定的部分，称为子上的一个特定的部分，
8、称为表位表位(epitopeepitope)或抗原决定簇或抗原决定簇(antigenic determinant)(antigenic determinant)。抗原表位概念抗原表位概念 抗原表位分类抗原表位分类 半抗原半抗原-载体载体 共同抗原表位与交叉反应共同抗原表位与交叉反应 免疫原的基本特性免疫原的基本特性 Ab、BCR和TCR对抗原表位的识别 A.TCR对抗原T细胞表位的识别。TCR识别的表位是经过APC降解的序列表位。T细胞表位通常位于蛋白抗原内部，蛋白抗原经APC细胞摄取和降解后，抗原表位肽与自身MHC分子结合，并被提呈于APC表面，T细胞的TCR识别 T细胞表位肽的同时，必须同
9、时识别MHC分子。B.Ab（BCR）对抗原B细胞表位的识别。BCR或者抗体识别的表位有两种类型：序列表位和构象表位。BCR和 抗体直接识别天然状态的B细胞表位。Ab(BCR)1 Ab(BCR)2 构象 表位 序列 表位 天然抗原 T 表位 APC MHC T 细胞细胞 APC TCR MHC T表位 天然抗原 B A TCR仅识别APC加工后经由MHC分子 提呈的抗原肽，后者包含T细胞表位 T细胞表位与细胞表位与B细胞表位的特性细胞表位的特性 T细胞表位细胞表位 B细胞表位细胞表位 识别表位受体识别表位受体 TCRTCR BCRBCR MHCMHC分子的参与分子的参与 必需必需 无需无需 表位
10、性质表位性质 蛋白质蛋白质 多肽、多糖、脂多糖类和有机化合物多肽、多糖、脂多糖类和有机化合物 表位大小表位大小 8 8-1010个氨基酸残基个氨基酸残基 5 5-1515个氨基酸残基或单糖、核苷酸个氨基酸残基或单糖、核苷酸 1212-1818个氨基酸残基个氨基酸残基 表位类型表位类型 线性表位线性表位 线性表位或构象表位线性表位或构象表位 表位位置表位位置 抗原分子任意部位抗原分子任意部位 抗原分子表面抗原分子表面 A hapten-carrier conjugate contains multiple copies of the hapten-a small nonimmunogenic o
11、rganic compound such as dinitrophenol(DNP)-chemically linked to a large protein carrier such as bovine serum albumin(BSA).Immunization with DNP alone elicits no anti-DNP antibodies,but immunization with DNPBSA elicits three types of antibodies.Of these,anti-DNP antibody is predominant,indicating tha
12、t in this case the hapten is the immunodominant epitope in a hapten-carrier conjugate,as it often is in such conjugates.不同不同抗原之间存在的相同或相似抗原表位称为共同抗原表位抗原之间存在的相同或相似抗原表位称为共同抗原表位(common(common epitopeepitope)。一种抗原诱生的抗体对另一种具有相同或相似决一种抗原诱生的抗体对另一种具有相同或相似决定基的抗原的反应定基的抗原的反应，称为交叉反应称为交叉反应（crosscross reactionreacti
13、on）。影响免疫原特性的因素影响免疫原特性的因素 一、决定免疫原免疫原性的因素一、决定免疫原免疫原性的因素 1.1.决定决定IMPIMP免疫原性的免疫原性的因素因素 （核酸类核酸类IMPIMP的免疫原性的结构基础与核酸长度与化学修饰相关的免疫原性的结构基础与核酸长度与化学修饰相关）2 2.决定决定AgAg免疫原性的因素免疫原性的因素 抗原抗原分子的理化性质分子的理化性质 机体机体的生物学特征的生物学特征 抗原抗原进入机体的方式和途径等进入机体的方式和途径等 二、决定免疫原反应原性的因素二、决定免疫原反应原性的因素 异物性异物性 化学性质化学性质 分子质量大小分子质量大小 结构的复杂性结构的复杂
14、性 分子构象分子构象 易接近性易接近性 物理状态物理状态 易接近性易接近性 抗原分子的理化性质抗原分子的理化性质 Reactivity of antisera with various haptens 结构的复杂性结构的复杂性 宿主的遗传因素宿主的遗传因素(应答格局差异应答格局差异)年龄、性别与健康状态年龄、性别与健康状态 机体机体的生物学特性的生物学特性 抗原抗原进入机体的方式和途径等进入机体的方式和途径等 MHCII类分子 抗原肽 TCR链 APC Th SAg II 类分子 TCR 链 APC Th 超抗原超抗原激活激活T细胞机制示意图细胞机制示意图 传统的蛋白质抗原在MHC抗原沟槽内被
15、提交，与T细胞的TCR的抗原结合槽结合，从而激活特异性T细胞克隆（上图）；超抗原 通过与TCR的V链外侧结合，交联TCR与MHC II类分子，从而活化众多的T细胞克隆，而不论TCR的抗原特异性如何（下图）。其他重要的免疫细胞激活剂其他重要的免疫细胞激活剂 一、超抗原一、超抗原 某些抗原物质，只需要极低浓度（110 ng/ml）即可非特异性激活220之多的T细胞克隆，产生极强的免疫应答，这类抗原称之为超抗原（superantigen,SAg）。二、佐剂二、佐剂 预先或与抗原同时注入体内可增强机体对抗原的免疫预先或与抗原同时注入体内可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物
16、质，称应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质，称为佐剂（为佐剂（adjuvant）。）。佐剂作用的佐剂作用的主要机制主要机制：改变改变抗原物理性状，帮助抗原缓释，延长抗原在体内潴抗原物理性状，帮助抗原缓释，延长抗原在体内潴 留留时间，如脂质体和矿物油等；时间，如脂质体和矿物油等；刺激刺激单核单核-巨噬细胞系统，增强其对抗原的加工和提呈；巨噬细胞系统，增强其对抗原的加工和提呈；刺激刺激淋巴细胞增殖分化，增强和放大免疫应答。淋巴细胞增殖分化，增强和放大免疫应答。TLR的天然配体和激动剂的天然配体和激动剂参见表参见表4-4 Postulated mode of action of some commonly used adjuvants 人人 小鼠小鼠 T T细胞细胞 B B细胞细胞 T T细胞细胞 B B细胞细胞 ConA（刀豆蛋白刀豆蛋白A）+PHA（植物血凝素植物血凝素）+PWM（商陆丝裂原商陆丝裂原）+LPS（脂多糖脂多糖）+SPA(葡萄球菌蛋白葡萄球菌蛋白A)+作用于人和小鼠作用于人和小鼠T T、B B淋巴细胞的丝裂原淋巴细胞的丝裂原 三、丝裂原三、丝裂原 丝裂原丝裂原（m
