1、全国基层医疗机构抗菌全国基层医疗机构抗菌 药物合理应用药物合理应用 培训项目培训项目 儿童侵袭性肺部真菌感染的诊治儿童侵袭性肺部真菌感染的诊治 赵顺英赵顺英 首都医科大学附属北京儿童医院首都医科大学附属北京儿童医院 儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志编辑委员会 背背 景景 广谱抗菌药物、免疫抑制剂和抗肿瘤药物的广泛应用；各种导管的留置以及呼吸机的普及；对免疫缺陷病和真菌感染诊断水平的提高,临床上儿童侵袭性真菌感染的患病率呈上升趋势。侵袭性肺部真菌感染定义侵袭性肺部真菌感染定义 肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位，侵袭性肺部真菌感染（Invasive Pul
2、monary Fungal Infections,IPFIs）指真菌侵入气管支气管及肺组织引起的感染，不包括真菌寄生和过敏引起的肺部病变。IPFIs的诊断 IPFIs的诊断采用分级诊断模式，分为三个级别：的诊断采用分级诊断模式，分为三个级别：确诊确诊（proven）临床诊断临床诊断（probable）拟诊拟诊（possible）诊断依据：诊断依据：宿主宿主(危险危险)因素因素 临床证据临床证据 微生物学证据微生物学证据 组织病理学组织病理学 侵袭性肺部真菌感染诊断侵袭性肺部真菌感染诊断宿主因素宿主因素 宿主宿主 因素因素 侵入性操作 原发性免疫缺陷病：联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病 继发性免疫功
3、能低下 基础疾病 临床证据临床证据（1）发热、咳嗽和肺部体征经抗菌药物治疗无好转或好转后再次出现发热、咳嗽和肺部体征。（2）影像学提示肺部病变经抗菌药物治疗无好转或肺部出现新的非原发病的浸润影。提示侵袭性肺曲霉病的影像学征象提示侵袭性肺曲霉病的影像学征象 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影和（或）楔形实变影、团块状阴影，病灶周围可有晕轮征(halo sign)；数天后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月形空气征(air-crescent sign)。提示肺隐球菌病的影像学征象提示肺隐球菌病的影像学征象 免疫功能低下儿童，多见斑片状或大片状实变，单侧或多侧，与其他病原体肺炎难以区别；免疫功能正
4、常的儿童，多见结节状阴影，单发或多发，常位于胸膜下，大小不一；弥漫性粟粒状阴影、肺间质性病变、气管支气管旁淋巴结肿大者等较少见。提示肺念珠菌病的影像学征象提示肺念珠菌病的影像学征象 结节实质影和（或）大片状实变，少有空洞形成。血行感染或由肺发生播散者，多呈弥漫粟粒状阴影。念珠菌也可引起侵袭性支气管感染，影像学表现同曲霉感染。提示肺孢子菌肺炎的影像学提示肺孢子菌肺炎的影像学 双肺磨玻璃阴影 微生物学证据微生物学证据 有临床诊断意义的微生物学证据：（1）合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次以上分离到同种真菌；（2）支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；（3）合格痰液或支气管肺泡灌
5、洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌；（4）血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）检测连续2次吸光指数（I）值0.8或单次I 值 1.5；（5）血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性；（6）血液或支气管肺泡灌洗液隐球菌抗原阳性。微生物学证据微生物学证据 有确诊意义的微生物学证据:（1）肺组织真菌培养阳性；（2）胸腔积液真菌培养阳性；（3）血液真菌培养阳性(曲霉和除马尼菲青霉以外的青霉需除外污染)；（4）合格痰液或支气管肺泡灌洗液发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；（5）胸腔积液和血液直接镜检发现新生隐球菌。组织病理学证据组织病理学证据 肺组织标本进行组织病理学检查发现真菌感
6、染的病理改变以及菌丝或孢子等真菌成分。诊断级别诊断级别 宿主因素宿主因素a 临床证据临床证据 微生物学证据微生物学证据 组织病理组织病理学学证据证据 有临床诊断意义有临床诊断意义 有确诊意义有确诊意义 确诊确诊+临床诊断临床诊断+拟诊拟诊+表表 IPFIs的分级诊断标准的分级诊断标准 IPFIs的治疗 1一般预防：包括医院感染控制技术措施和抗真菌药物预防。目前儿科公认的抗真菌药物预防适应证为：粒细胞减少的血液系统患儿、造血干细胞移植以及慢性肉芽肿患儿。2靶向预防：在高危患者预防某种特定的真菌感染，如在血液肿瘤和艾滋病患者应用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）预防肺孢子菌肺炎。IPFIs的治
7、疗 3拟诊治疗：高危真菌感染患儿，临床和影像学表现提示真菌感染（拟诊）时，在积极寻找病因同时，应开始经验性抗真菌治疗。常用药物为氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及卡泊芬净。4.临床诊断治疗：即先发治疗，患儿符合临床诊断，其抗真菌治疗已有较强的选择性用药指征。5确诊治疗：即靶向治疗，针对确诊患儿，应依据真菌种类、药敏结果、病情轻重以及患儿的耐受性选择用药。抗真菌感染防治策抗真菌感染防治策略略 Wison LS,et al.Value in Health.2005;5:26-34 儿童常见侵袭性肺部真菌感染的治疗 肺念珠菌病肺念珠菌病 病情较轻者或对氟康唑敏感者，首选氟康唑。对耐氟康唑者或病情较重者（
8、合并播散、继发肺部念珠菌病、血流动力学改变等），应用两性霉素B(除外季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌)，可联合5-氟胞嘧啶(5-FC)、或应用卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑。对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首选卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素B、伊曲康唑。儿童常见侵袭性肺部真菌感染的治疗 侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病 可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B，病情重者可联合两种抗真菌药物治疗。氟康唑对肺曲霉感染无效。两性霉素B是治疗侵袭性肺曲霉病的传统药物。目前认为病情较重者，可首选伏立康唑。卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。儿童常见侵袭性肺部真菌感染
9、的治疗 肺隐球菌病肺隐球菌病 对于轻度感染或无免疫功能缺陷的患者首选氟康唑。重症患者或合并脑膜炎、腹腔隐球菌病等或儿童存在免疫功能缺陷，可应用两性霉素B，并联合5-FC，待病情好转后改用氟康唑维持治疗。儿童常见侵袭性肺部真菌感染的治疗 肺接合菌病肺接合菌病 目前惟一有效的治疗是两性霉素B,或联合5-FC使用。儿童常见侵袭性肺部真菌感染的治疗 肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎 TMP-SMZ是首选药物,疗程23周。卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效，可用于TMP-SMZ耐药或重症患者。肺组织胞浆菌病肺组织胞浆菌病 病情较轻者，可选用氟康唑、伊曲康唑等治疗。重症患者首选两性霉素B，有效后改用伊曲康唑维持治疗。也可用两性霉素B全程治疗。yes yes“Probable”IFD Clinical evidence of IFD Patient Scheme for managing high-risk patients no Microbiological evidence of IFD Culture+Galactomannan+
