1、慢性丙肝患者的系统性监测慢性丙肝患者的系统性监测 北京 地坛医院 谢尧 教授 中国慢性丙肝患者治疗前后中国慢性丙肝患者治疗前后 经常遇到的监测问题经常遇到的监测问题 疗效判定只有治疗结束时的HCV RNA数据，没有随访24周的数据 关键治疗节点数据缺失治疗4周/12周/24周HCV RNA的数据 治疗前的基础数据缺乏机体与药物之间的相互关系判定不准确 是否有合并症 不良反应与药物的相关性以及处理 中国慢性丙肝患者治疗前后中国慢性丙肝患者治疗前后 经常遇到的监测问题经常遇到的监测问题 疗效判定不准确只有治疗结束时的HCV RNA数据，没有停药随访24周的数据 治疗结束停药随访24周是疗效判定的时
2、间点未及时发现停药后反弹患者 病毒学应答模式图病毒学应答模式图 持续病毒学应答持续病毒学应答(SVR)无应答无应答 基线基线 治疗治疗 时间时间 复发复发 部分应答部分应答 HCV RNA 阴性阴性 HCV RNA 反弹反弹 HCV RNA 检测限检测限 6 months 1.Ghany M,et al.Hepatology 2009;49:1335 2.Farci P,et al.Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:3081 疗效判定时间点疗效判定时间点 随访随访 各项国际各项国际III期注册临床研究结果期注册临床研究结果 69%52%65%54%69%64%5
3、3%49%56%44%54%47%52%41%40%40%13%8%11%7%17%23%13%9%0%10%20%30%40%50%60%70%80%EOTSVR复发率 M.Fried,et.al.NEJM.2002;S.J.Hadzyannis,et al.Ann Int Med.2004;M.Manns,et al.Lancet.2001;McHuchison,et al.NEJM.2009 Fried 研究 派罗欣组*Fried 研究 IFN组*Manns 研究 佩乐能 高剂量组 Manns 研究 IFN组 Hadzyannis 研究 派罗欣组 IDEAL 研究 派罗欣组 IDEAL
4、研究 佩乐能 低剂量组#IDEAL 研究 佩乐能 高剂量组$*派罗欣+利巴韦林800mg治疗48周；*甘乐能+利巴韦林800mg治疗48周；佩乐能1.5mg/kg+利巴韦林800mg治疗48周；甘乐能+利巴韦林800mg治疗48周；派罗欣+利巴韦林（1000-1200mg）治疗48周；派罗欣+利巴韦林（1000-1200mg）治疗48周$佩乐能1.5mg/kg+利巴韦林（800-1400mg）治疗48周；#佩乐能1.0mg/kg+利巴韦林（800-1400mg）治疗48周 所有基因型患者 基因1型患者 中国慢性丙肝患者治疗前后中国慢性丙肝患者治疗前后 经常遇到的监测经常遇到的监测问题疗效判定问
5、题疗效判定 停药后24周是判定疗效（特别是停药后的最初12周，90%以上的复发发生在这个时间段）获得SVR的患者随访5年，99%维持病毒阴性 复发率不是评价药物的主要指标如何减少复发是临床医生关注的重点 全体患者复发率：派罗欣（13%）高剂量佩乐能（11%）普通干扰素（8%）基因1型患者复发率：派罗欣（23%）高剂量佩乐能（13%）低剂量佩乐能（9%）中国慢性丙肝患者治疗前后中国慢性丙肝患者治疗前后 经常遇到的监测问题经常遇到的监测问题 关键治疗节点数据缺失治疗4周/12周/24周 HCV RNA的数据 丙肝治疗的路线图（RGT）策略是根据患者基因型、基线病毒载量，以及治疗期间的病毒学应答情况
6、判定的，因此关键时间节点数据对疗程和疗效的影响至关重要 病毒检测方法学 高敏感检测方法是丙肝疗效判定、RGT策略执行的关键 基因基因1型型CHC患者国际患者国际RGT治疗路线治疗路线 Craxi A,et al.J Hepatology 2011;*LVL=Low viral load,HCV RNA 2 log10)Peg-IFN/RBV 治疗治疗48周周 停止治疗停止治疗 基线基线 Wk 4 Wk 12 Wk 24 HCV RNA 阳性阳性 Peg-IFN/RBV 治疗治疗72周周 HCV RNA阴性阴性 HCV RNA 阳性阳性 (2 log10)，24周时阴性周时阴性 Peg-IFN/
7、RBV 治疗治疗24 周周 停止治疗停止治疗 基线基线 Wk 4 Wk 12 Peg-IFN/RBV 治疗治疗48周周 HCV RNA 阳性阳性 (2 log10)或者或者24周时仍阳性周时仍阳性 Peg-IFN/RBV 治疗治疗 1216周周*病毒学应答病毒学应答 定义定义 RVR(快速病毒学应答快速病毒学应答)治疗治疗4周时，周时，HCV RNA 转阴转阴(50 IU/mL)EVR(早期病早期病毒学应毒学应答答)cEVR(完全完全EVR)治疗治疗12周时，周时，HCV RNA转阴（低于检测低限转阴（低于检测低限50 IU/mL）pEVR(部分部分EVR)治疗治疗12周时，周时，HCV RN
8、A 阳性，但是相对于治阳性，但是相对于治疗前基线下降疗前基线下降 2 log10 非非EVR(非非早期病毒学应答早期病毒学应答)治疗治疗12周时，周时，HCV RNA 下降下降2 log10 值值 丙肝丙肝RGT策略对各时间节点治疗应答的定义策略对各时间节点治疗应答的定义 剂量和疗程剂量和疗程 750 mg TID 联合派罗欣和利巴韦林；telaprevir 不能减量或中断 RGT治疗治疗 代偿性肝硬化和获得eRVR的患者能够从额外的派罗欣联合利巴韦林36周治疗中获益（即总疗程为48周）DAA药物的药物的RGT治疗方案治疗方案 对检测灵敏度要求更高对检测灵敏度要求更高*HCV RNA 检测下限
9、应该 25 IU/mL.Telaprevir 说明书.May 2011.HCV RNA TVR+PegIFN/RBV PegIFN/RBV 总疗程总疗程 4周和12周达到检测限*以下 初始12 周三联治疗 后续12周两联治疗 24 周 4周和/或12周HCV RNA 仍可检测(但 1000 IU/mL)初始12 周三联治疗 后续36周两联治疗 48 周 No eRVR;PegIFN+RBV TVR+PegIFN+RBV（周）（周）48 0 24 12 4 eRVR;24周停药，随访周停药，随访24周周 PegIFN+RBV 随访随访24周周“HCV RNA定量检测需要高灵敏度方法定量检测需要高
10、灵敏度方法（最低值为（最低值为50 IU/ml以下）”以下）”“一个能够侦测“一个能够侦测10-20 IU/ml 的的real-time PCR方法是最好的疾病监测的工具”方法是最好的疾病监测的工具”2011 EASL指南指南 要进行高敏感度要进行高敏感度HCV RNA定量检测定量检测 各种各种HCV RNA定量检测范围定量检测范围 2 20 200 2000 20 000 200 000 2 000 000 HCV RNA IU/mL 615 IU/mL 7.7 million IU/mL Bayer bDNA 3.0 SuperQuant 100 copies/mL 100 million
11、 copies/mL Roche COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test,v2.0 600 IU/mL 500 000 IU/mL Roche AMPLICOR HCV MONITOR Test,v2.0 600 IU/mL 850 000 IU/mL Roche COBAS TaqMan HCV Test 15 IU/mL 100 million IU/mL 1.Roche Molecular Diagnostics 2.National Genetics Institute.SuperQuant 3.Pawlotsky,J-M.Hepatology 2002;36:
12、S65 cobas CAP/CTM 检测检测 国产国产 检测检测 灵敏度灵敏度 15 IU/mL 500-1000 IU/mL 线性范围线性范围 43 6.9 x 107 IU/mL 1000 1 x 106 IU/mL或copies/mL 定量方法定量方法 内部标准品法 外部标准品法 自动化自动化 全自动 手工操作 浓度单位浓度单位 IU/mL IU/mL或copies/mL 可溯源性可溯源性 WHO标准品 不明确 罗氏罗氏 cobas CAP/CTM 高灵敏度高灵敏度的的 HCV RNA检测检测 cobas 国产测试国产测试 数据来源：数据来源：北京大学人民医院北京大学人民医院 233例例
13、HCV患者患者 非非RVR 33.63%(75/223)RVR 66.37%(148/223)4w 阳性 62.67%（47/75）假阴性假阴性 37.33%（28/75）cobas 12w cEVR 89.24%(199/223)非非cEVR 10.76%(24/223)国产测试国产测试 阳性 79.17%（19/24）假阴性假阴性 20.83%（5/24）Cobas CAP/CTM 提供更准确的检测提供更准确的检测结果结果 治疗时间（周）0周周 12周周 24周周 48周周 (EOT)HCV RNA(IU/mL)72周周 (SVR)终止治疗终止治疗 复发复发 cobas Taqman检测下
14、限检测下限 (50 IU/mL)国产试剂检测下限国产试剂检测下限 (2 log10)Peg-IFN/RBV 治疗治疗48周周 Peg-IFN/RBV 治疗治疗48周周 停止治疗停止治疗 基线基线 Wk 4 Wk 12 Wk 24 HCV RNA 阳性阳性 Peg-IFN/RBV 治疗治疗72周周 HCV RNA 阴性阴性 HCV RNA 阳性阳性 (2 log10)此后阴此后阴性性 停止治疗停止治疗 基线基线 Wk 4 Wk 12 Peg-IFN/RBV 治疗治疗48 周周 HCV RNA 阳性阳性 (2 log10)或者或者24周阳性周阳性 Peg-IFN/RBV 治疗治疗24 周周 Wk
15、24 中国慢性丙肝患者治疗前后中国慢性丙肝患者治疗前后 经常遇到的监测问题经常遇到的监测问题 治疗前的基础数据缺乏影响后续的多项决策 丙肝病毒治疗方案的制定 肝脏病变情况药物剂量和患者耐受性 丙肝病毒对其它系统的影响治疗结局的判定 合并症以及合并症对治疗的影响（包括合并症本身以及合并症治疗药物和丙肝抗病毒药物之间的作用）疗效和不良反应与药物之间关系的判定 患者一般状况（年龄、性别、种族、体重等）系统性监测时程和目的系统性监测时程和目的 治疗前治疗停药随访至少24周 治疗前确定是否开始治疗以及如何治疗 治疗过程判断治疗应答情况以及不良反应 停药随访判断疗效（短期/长期）监测指标和频率其他指标监测
16、指标和频率其他指标 基线 病毒 基因型 病毒载量 病毒载量 病毒载量 4周 12周 根据应答情况判断疗程 治疗结束 随访24周 病毒载量 疗效判定 肝脏功能 ALT/AST 白蛋白水平 胆红素 肝脏功能 疗效判断 治疗期间是否有肝脏损害加重 肝脏功能 推荐每3个月1次 长期随访 远期受益 组织学 肝功能 肝脏病变程度决定药物起始治疗剂量 影像学 组织学 影像学推荐每年一次 机体特点决定药物起始剂量 年龄老年人/儿童根据肝功能情况综合判断 BMI大体重患者考虑高剂量 其它：甲胎蛋白（每3个月一次）监测指标和频率不良反应监测指标和频率不良反应 精神系统 询问是否既往有血像减低的情况，判断是否需要进行骨髓穿刺/活检 血常规 基线 4周 12周 治疗结束 随访24周 推荐：治疗开始2周内每周一次，此后每2周一次，一个月后若无异常，则每月一次 血糖 是否有糖尿病（血糖控制情况）血脂 血脂是否正常(包括降脂药物对肝功能的影响）甲状腺功能 T3/T4/TSH 心律失常 心电图 心脏功能 推荐：3个月一次或半年一次 询问是否有免疫系统异常的疾病以及治疗药物 推荐：根据症状和体征决定监测频率 询问是否有
