1、第7章 妊娠期和哺乳期妇女用药 妊娠期用药问题受到重视的原因 化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。妊娠期用药数量 妇女妊娠前6个月内用药 15%妊娠第2-3个月用药 20%妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983）妊娠期曾用药者3-10种 75%（Qairk等，1986）历史回顾：历史回顾：19491949年年己烯雌酚己烯雌酚，预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、，预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿
2、死亡。死产及不明原因的新生儿死亡。6060年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌阴道透明细胞癌。这一事件在这一事件在6060年代引起一场狂澜，即所谓年代引起一场狂澜，即所谓DESDES（己烯雌酚）（己烯雌酚）事件。事件。孕妇禁用！孕妇禁用！5050年代年代 链霉素链霉素导致新生儿听神经损害导致新生儿听神经损害 抗甲状腺药物抗甲状腺药物导致新生儿甲状腺肿大导致新生儿甲状腺肿大 6060年代年代 反应停事件反应停事件（ThaladomideThaladomide，沙利度胺），沙利度胺
3、）6060年代，西德研制，治疗妊娠反应。效果很年代，西德研制，治疗妊娠反应。效果很好，在全世界好，在全世界1717个个国家使用。但不久有国家使用。但不久有1500015000名名有有海豹畸形海豹畸形（PhecomeliaPhecomelia）的新生儿或肢体畸的新生儿或肢体畸形儿出生。形儿出生。6060年代年代 反应停事件反应停事件 反应停在妊娠期控制精神紧张，防反应停在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在止孕妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在正式投产前未经过严格的药理试验。正式投产前未经过严格的药理试验。“2020世纪最大的药物灾难世纪最大的药物灾难”反应停引起的海豹肢
4、 6060年代前人们普遍年代前人们普遍认为，认为，胎盘胎盘有屏障作用可有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不以保护胎儿不受药物的不良影响。良影响。反应停的灾难急反应停的灾难急剧地改变了这一观点，唤剧地改变了这一观点，唤醒大家重视孕期用药问题。醒大家重视孕期用药问题。反应停引起的海豹肢反应停引起的海豹肢 从以上示例，孕期及哺乳期妇女用药可能影响从以上示例，孕期及哺乳期妇女用药可能影响胎儿及婴幼儿，药物可通过胎盘或乳汁使胎儿胎儿及婴幼儿，药物可通过胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿成为无意之中的用药者。及婴幼儿成为无意之中的用药者。妊娠和哺乳期妊娠和哺乳期合理用药合理用药保证母婴安全保证母婴安全 母体的药动、药
5、效学特点母体的药动、药效学特点 胎盘屏障胎盘屏障 胎儿体内的药动、药效学特点胎儿体内的药动、药效学特点 药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响 妊娠是指卵子与精子结合至分娩的约妊娠是指卵子与精子结合至分娩的约4040周期间，亦称胎儿期周期间，亦称胎儿期 1 1-3 3月月-妊娠早期妊娠早期 4 4-6 6月月-妊娠中期妊娠中期 7 7个月至分娩个月至分娩-妊娠晚期。妊娠晚期。药物对妊娠的影响药物对妊娠的影响 受精后1-2周 受精后3-8周周 受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发
6、生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主 要 表 现为 功 能 异常 或 出 生后 生 存 适应不良。药物 第一节第一节 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期雌孕激素分泌增多，胃酸分泌减少，胃排空时间妊娠期雌孕激素分泌增多，胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，弱酸性口延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，弱酸性口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。肠腔内肠腔内pHpH值升高，有
7、利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少 早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收 妊娠期心输出量增加妊娠期心输出量增加3737%，生理性肺通气过度生理性肺通气过度，肺潮气量肺潮气量增加增加，吸入性药物吸入性药物如麻醉药的如麻醉药的吸收加快吸收加快并增多并增多 皮肤皮肤、粘膜的局部毛细血管开放粘膜的局部毛细血管开放，血流增加血流增加，皮肤用药透皮肤用药透皮吸收加快皮吸收加快，滴鼻给药滴鼻给药、经
8、阴道黏膜吸收的药物吸收加快经阴道黏膜吸收的药物吸收加快和增多和增多。硬膜外腔更多血管形成硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收硬膜外腔给药可加速吸收 妊娠晚期妊娠晚期，下肢血液回流不畅下肢血液回流不畅，影响药物经皮下或肌内注影响药物经皮下或肌内注射的吸收射的吸收。如需快速起效如需快速起效，应采用静脉注射应采用静脉注射。妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收 妊娠期孕妇妊娠期孕妇血容量约增加血容量约增加4050，血浆增加多于红细血浆增加多于红细胞胞，血液稀释血液稀释，心排出量增加心排出量增加，体液总量平均增加体液总量平均增加8000ml，故妊娠期故妊娠期药物分布容积明显增加药物分布容积明显增加。
9、在靶器官往在靶器官往往达不到有效药物浓度往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇女应用剂量应大于非妊娠妇女.妊娠末期脂肪积贮妊娠末期脂肪积贮10kg，脂溶性药物分布容积增大脂溶性药物分布容积增大 妊娠期药物的分布妊娠期药物的分布 药物与蛋白结合药物与蛋白结合 生理性血浆白蛋白下降生理性血浆白蛋白下降5 5-1010g/Lg/L，使药物分布容积增大使药物分布容积增大。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药游离型药物比例增加物比例增加，使孕妇药效增高使孕妇药效增高。非结合型增加的常用药物有：地西泮非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠苯妥
10、英钠，苯巴比苯巴比妥妥，地塞米松地塞米松、利多卡因等利多卡因等。妊娠期药物的代谢妊娠期药物的代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高孕激素水平的影响妊娠期高孕激素水平的影响，使胆汁郁积使胆汁郁积，药药物从肝清除速度减慢；物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。妊娠期药物的排泄妊娠期药物的排泄 孕妇孕妇心搏出量和肾血流量的增加心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约肾小球滤过率增加约5050，主要从尿中排出的药物主要从尿中排出的药
11、物，从肾排出的过程加快：从肾排出的过程加快：硫酸镁硫酸镁、庆庆大霉素大霉素、氨苄西林氨苄西林、地高辛地高辛、碳酸锂等碳酸锂等。晚期和妊高症患者肾血流量减少晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响肾功能受影响，使由肾排使由肾排出的药物作用延缓出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少药物排泄减慢减少，反使药物反使药物容易在体容易在体内蓄积内蓄积。妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量减少结合性药物数量减少，肝肠循环肝肠循环中被重吸收的药量增多中被重吸收的药量增多。半衰期延长半衰期延长。二、妊娠期用药注意二、妊娠期用药注意 基本原则基本原则 明确诊断和用药指征明确诊
12、断和用药指征 尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适当剂采用适当剂量量、给药途径及给药间隔时间给药途径及给药间隔时间 权衡权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的害之间的利弊利弊，注意随时调整剂量或及时停药注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终甚至先终止妊娠止妊娠，再用药再用药 尽量避免使用新药或孕妇自用偏方尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方秘方 妊娠期用药注意妊娠期用药注意 妊娠早期妊娠早期 着床前期：着床前期：受精卵着床于子宫内膜前受精卵着床于子宫内膜前 着床前期虽对药物高度敏感着
13、床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产可造成极早期的流产，不必过分忧虑不必过分忧虑。损害轻微时损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题 可短疗程服用少数治疗药物可短疗程服用少数治疗药物 妊娠早期妊娠早期：妊娠：妊娠3 3-1212周周，各器官高度分化各器官高度分化、迅速发育阶段迅速发育阶段。导致器官系统畸形的导致器官系统畸形的最敏感时期最敏感时期，用药应用药应特别慎重特别慎重。（尤其是前尤其是前8 8周周）妊娠中晚期：妊娠妊娠中晚期：妊娠4 4个月至分娩期间个月至分娩期间 绝大多数器官已形成绝大多数器官已
14、形成，致畸可能性减少致畸可能性减少 尚未分化完全的器官系统尚未分化完全的器官系统（生殖系统生殖系统、牙齿牙齿）仍有可能受仍有可能受损害损害 神经系统持续分化神经系统持续分化、发育发育，故影响一直存在故影响一直存在 某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定表现在并不一定表现在新生儿期新生儿期（如己烯雌酚如己烯雌酚）。用药需慎重用药需慎重 妊娠期用药注意妊娠期用药注意 妊娠期用药注意妊娠期用药注意 分娩期分娩期 分娩镇痛：分娩镇痛：哌替啶哌替啶，胎儿娩出前胎儿娩出前1 1-4 4h h应用或于胎儿娩出潜伏应用或于胎儿娩出潜伏期使用；期使用；吗啡类吗啡类、阿片制
15、剂阿片制剂明显抑制胎儿呼吸明显抑制胎儿呼吸不宜采用不宜采用 麻醉：麻醉：局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量用药量适当减少适当减少1 1/3 3 引产和促分娩：引产和促分娩：缩宫素静滴缩宫素静滴，麦角制剂不宜使用麦角制剂不宜使用，垂体后叶垂体后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇素禁用于妊高症及合并高血压孕妇 预防和治疗早产：预防和治疗早产：硫酸镁硫酸镁、硝苯地平硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收缩沙丁胺醇等子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等抑制剂及吲哚美辛等PGPG合成酶抑制剂合成酶抑制剂 预防和控制子痫预防和控制子痫：硫酸镁：硫酸镁，但需注意腱反射情况但需注意腱反射情况 在妊娠的整个过程中
16、在妊娠的整个过程中，母体母体-胎盘胎盘-胎儿形成一个生物胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用官起着重要的传送作用。第二节第二节 药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运 胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。一、胎盘屏障：一、胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSMVSM）膜的厚度与药物的转运呈负相关。膜的厚度与药物的转运呈负相关。妊娠晚期妊娠晚期VSMVSM厚度（厚度（2 2m m），妊娠早期（），妊娠早期（2525m m）胎盘转运药物的方式胎盘转运药物的方式 被动转运被动转运 O O2 2、COCO2 2、琥珀胆碱等琥珀胆碱等 载体转运载体转运 主动转运主动转运 需消耗能量需消耗能量，氨基酸氨基酸、水溶性维生素及钙水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血铁等在胎儿血中浓度均高于母血。易化扩散易化扩散
