1、危重患者危重患者CRRT时抗生素的使用时抗生素的使用 一一.概述概述 严重感染严重感染 血流动力学不稳定血流动力学不稳定 脏器功能不全脏器功能不全 CRRT药物体内外清除率改变药物体内外清除率改变 抗生素剂量过大抗生素剂量过大药物毒性的增加药物毒性的增加 不足不足治疗失败和细菌耐药的产生治疗失败和细菌耐药的产生 1.患者因素患者因素 2.药物因素药物因素 3.机械因素机械因素 二二.影响因素影响因素（1）患者因素）患者因素 年龄年龄 体重体重 疾病严重程度疾病严重程度 感染部位感染部位 细菌细菌MIC 残余肾功能残余肾功能 肝功能肝功能 肌酐清除率 肌酐的生成量与体重或体表面积成正比肌酐的生成
2、量与体重或体表面积成正比,随年年龄随年年龄的增加而降低。女性肌肉组织较男性少的增加而降低。女性肌肉组织较男性少,其肌酐其肌酐生成量比男性低。因此考虑了年龄、体重或体表生成量比男性低。因此考虑了年龄、体重或体表面积及性别因素的公式应较准确。面积及性别因素的公式应较准确。肌酐清除率的计算标准法是：肌酐清除率的计算标准法是：CcrCcr（ml/minml/min）=（U UV V）/（ScrScr14401440），），U U是尿中肌酐浓度（是尿中肌酐浓度（mg/dlmg/dl）,ScrScr是血清肌酐浓度（是血清肌酐浓度（mg/dlmg/dl），），V V是是2424小时尿量小时尿量（mlml）。
3、）。肌酐清除率估算公式：肌酐清除率估算公式：Cockcroft公式（体重公式）：非肥胖患者：Ccr=(140Ccr=(140-年龄年龄)体重体重(kg)/72(kg)/72Scr(mg/dl)Scr(mg/dl)或或Ccr=(140Ccr=(140-年龄年龄)体重体重(kg)/0.818(kg)/0.818Scr(umol/L)Scr(umol/L)女性女性0.850.85 此处体重为实际体重此处体重为实际体重 肥胖患者 当患者的体重超过理想体重的当患者的体重超过理想体重的20%20%或或BMIBMI3030，使用下面公式，使用下面公式（瘦体重公式）：）：CcrCcr（男）（男）=（13713
4、7-年龄）年龄）（0.2850.285体重（体重（kgkg）+12.1+12.1身高身高2 2（m m）/51/51ScrScr（mg/dlmg/dl）CcrCcr（女）（女）=（146146-年龄）年龄）（0.2870.287体重（体重（kgkg）+9.74+9.74身高身高2 2（m m）/60/60ScrScr（mg/dlmg/dl）注：血肌酐：注：血肌酐：1umol/L=88.4mg/dl1umol/L=88.4mg/dl Durate公式：不需要体重，更适合于危重病不需要体重，更适合于危重病人人 Ccr(Ccr(男男)=109.8/)=109.8/血肌酐血肌酐1.81.8 Ccr(C
5、cr(女女)=77.65/)=77.65/血肌酐血肌酐2.22.2 注：血肌酐单位：注：血肌酐单位：mg/dlmg/dl 肾功能损伤的分级 成人成人 8080120ml120mlminmin 肌酐清除率低于参考值的肌酐清除率低于参考值的8080以下者，则表示肾小球滤过以下者，则表示肾小球滤过功能减退。功能减退。肌酐清除率肌酐清除率505090 ml/min90 ml/min，为肾功能轻微损害。，为肾功能轻微损害。肌酐清除率肌酐清除率101050 ml/min,50 ml/min,为中度损害。为中度损害。肌酐清除率低于肌酐清除率低于10ml/min10ml/min以下，为重度损害。以下，为重度损
6、害。肝脏是AK I患者重要的补充排泄途径。以美罗培南为例,当肌酐清除率 50%。但当危重患者合并肝功能衰竭或肝硬化时,非肾脏排泄受到影响（2）抗生素因素）抗生素因素 CRRT主要影响通过肾小球滤过清除的药物。主要影响通过肾小球滤过清除的药物。药物药物PK/PD特点特点 常规建议剂量常规建议剂量 PK参数（参数（Vd，cl）PB/血清白蛋白等血清白蛋白等 药动学药动学/药效学药效学 抗菌药物根据PK/PD(pharmacokinetics/pharm acodynamics,PK/PD)不同特点分为两类:一类是浓度依赖性抗生素,以氨基糖苷类和喹诺酮类为代表。另一类是时间依赖性,如青霉素类和头孢菌
7、素类。还有一些药物如大环内酯类、万古霉素和碳青酶烯类,虽属于时间依赖性抗生素,但它们有较长的抗菌药物后效应。表观分布容积表观分布容积 Vd（apparent volume of distribution）是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。浓度之比值称为表观分布容积。Vd可用可用L/kg体重体重表示。表示。Vd=给药量给药量*生物利用度生物利用度/血浆药物浓度血浆药物浓度 例如，外来化合物在人体内分布只限于血浆、细胞例如，外来化合物在人体内分布只限于血浆、细胞外液或全身的水分中，则相应的外液或全身的水分中，则相应的
8、Vd分别约为分别约为0.04、0.17和和0.58L/kg，如脂溶性外来化合物主要分布，如脂溶性外来化合物主要分布在富含脂肪的组织和器官中，则在富含脂肪的组织和器官中，则Vd可大于可大于1000mL/kg。Vd 是决定初始剂量的主要PK 参数。Vd小,药物排泄快,体内存留时间短;Vd大,药物排泄慢,存留时间长,不易被CRRT清除。Vd大的脂溶性药物广泛分布在组织内,即使CRRT 对其清除率为100%,也只清除了体内总药量的很小一部分 抗菌药物分为水溶性或脂溶性两类。抗菌药物分为水溶性或脂溶性两类。水溶性抗菌药物包括水溶性抗菌药物包括内酰胺类、糖肽类、内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类氨基糖苷类,主要
9、分布在血浆和细胞外间隙主要分布在血浆和细胞外间隙,Vd小小,通常通过肾脏途径原形排泄。通常通过肾脏途径原形排泄。脂溶性抗菌药物包括大环内酯类、喹诺酮类、脂溶性抗菌药物包括大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、利福平、利奈唑胺等四环素类、利福平、利奈唑胺等,广泛地分广泛地分布在细胞内布在细胞内,Vd大大,被清除前通过多种途径被清除前通过多种途径代谢代谢 清除率清除率 clearance（CL）单位时间内该物质从尿液中排出的总量单位时间内该物质从尿液中排出的总量(UxV，Ux是尿液中是尿液中x物质浓度，物质浓度，v是尿液是尿液体积体积)与该物质当时在血浆中浓度与该物质当时在血浆中浓度(Px)的商，的商，
10、用用CL表示。又称血浆清除率。表示。又称血浆清除率。药物的清除率是指在单位时间内机体能将多药物的清除率是指在单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，其单位为少容积体液中的药物清除，其单位为L/h或或按体重按体重L/（kg h）。）。进行CRRT患者CLtot包括CRRT 的清除(CLCRRT)和非CRRT的清除(CLnon-CRRT,残余肾清除和肝脏途径清除)CLCRRT主要对水溶性药物产生影响主要对水溶性药物产生影响,对脂溶性对脂溶性药物药物,因其可以通过非肾脏途径代谢清除因其可以通过非肾脏途径代谢清除,影响相对较小。影响相对较小。这一原则也有例外这一原则也有例外,如头孢曲松如头孢曲松,
11、虽为水溶性虽为水溶性,但主要通过胆系排泄但主要通过胆系排泄,CRRT 对其影响很小对其影响很小,再如左氧氟沙星和环丙沙星同为脂溶再如左氧氟沙星和环丙沙星同为脂溶性性,Vd 1.5 L kg-1,但其肾排泄率但其肾排泄率 70%,CRRT 可达到正常肾脏的清除效率可达到正常肾脏的清除效率 总的来说,Vd 1 L kg-1和PB 80%的药物很少被CRRT清除 药物剂量计算的基本原则是:Vd决定初始或负荷剂量,总清除率(CL tot)决定给药间隔。血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合的程度，即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。药物的蛋白结合率越高，越不易被CRRT清除。因为只有游离的药物会被清
12、除体外,所以PB高的药物清除率低,低白蛋白血症的患者将增加药物的清除率。分子量分子量 常用的抗感染药物中，分子量越小的药常用的抗感染药物中，分子量越小的药物清除率越高。物清除率越高。几乎所有的抗菌药物相对分子质量几乎所有的抗菌药物相对分子质量 都远远小于都远远小于HF滤过膜的界值滤过膜的界值(30 000 50 000)（3）CRRT CRRT(即即continuous renal replacement therapy)连续肾脏替代疗法。连续肾脏替代疗法。又名又名CBP(continue blood purification)；床；床旁血液滤过。旁血液滤过。定义是采用每天定义是采用每天24小
13、时或接近小时或接近24小时的一种小时的一种长时间，连续的体外血液净化疗法以替代长时间，连续的体外血液净化疗法以替代受损的肾功能。受损的肾功能。连续静脉连续静脉-静脉血液滤过静脉血液滤过(CVVH)continuous venous-venous hemodialysis 连续静脉连续静脉-静脉血液透析静脉血液透析(CVVHD)continuous venous-venous hemodialysis 连续静脉连续静脉-静脉血液透析滤过静脉血液透析滤过(CVVHDF)continuous venous-venous hemodiafiltration 模式（模式（CVVH,CVVHD,CVVHD
14、F）超滤液超滤液/透析液量透析液量 膜的类型膜的类型 电荷电荷 表面积表面积 血流速度（血流速度（QD,SD）CRRT的方式与剂量对CLCRRT 产生显著影响。总体而言,药物的滤过效率 CVVHDF CVVHD CVVH。膜的类型膜的类型 滤器膜的通透性、孔径大小、表面积、吸滤器膜的通透性、孔径大小、表面积、吸附力与抗感染药物清除率呈正相关。附力与抗感染药物清除率呈正相关。抗感染药物所带电荷抗感染药物所带电荷 带负电荷的药物容易被清除，而带正电带负电荷的药物容易被清除，而带正电荷的药物则较难清除。荷的药物则较难清除。三三.注意事项注意事项 1.与肾功能不全患者用药不同,由于抗菌药物会被CRRT
15、所清除,所以会面临增加药物剂量的问题。2.是增加单次药物剂量还是缩短用药间隔,这与抗菌药物的PK/PD 特点密切相关。3.浓度依赖性药物,Vd增加可能会使药物的峰浓度低于预期,目标峰浓度、Vd和细菌的M IC 是指导药物剂量的主要因素,系统清除率和抗生素后效应用来指导用药的间隔。4.时间依赖性药物的剂量确定依赖于半衰期、系统清除率和细菌的M IC,通常缩短用药间期、延长输注时间甚至连续输注会达到更理想的疗效。5.与肾衰患者的抗菌药物常被超量使用不同,CRRT加速药物排泄,有时会使常规剂量不能达到有效浓度,特别是残肾功能肌酐清除率 20mm in-1时,这时应根据药物的PK/PD 特点,考虑加大
16、剂量或增加用药次数,特别在治疗致命性感染时 四四.对照表对照表 药物 主要代谢途径 相对分子量 蛋白结合率PPB%分布容积Vd 常用剂量 血液透析 CRRT负荷剂量 CVVH CVVHD或CVVHDF 头孢他啶 肾 546.6 17 0.28 1-2g q8h 血透可清除部分药物血透可清除部分药物 于每次透析后给药 2g 1-2g q12h 1g q8h 2g q12h 头孢曲松 肝 554.6 95 0.12-0.28 1-2g q24h 血透不能有效清除药物（三血透不能有效清除药物（三嗪环）嗪环）2g 1-2g q12-24h 1-2g q12-24h 头孢哌酮 肾 645.7 90 0.14 1-2g q12h 血透可清除部分药物血透可清除部分药物 于每次透析后给药 1-2g q24h 1-2g q24h 头孢吡肟 肾 480.6 90 0.34-0.89 400mg q24h 血透不能有效清除本药血透不能有效清除本药（大分子）（推荐剂量（大分子）（推荐剂量6mg/kg，每，每3天一次）天一次）200mg q48h 200mg q48h 利奈唑胺 肝 337.3 31 0.6-0
