1、ANCA相关小血管炎的进展赵明辉北京大学肾脏病研究所暨北大医院肾内科，北京 100034 ANCA相关小血管炎主要指韦格纳肉芽肿病，现称肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis, GPA）、显微镜下型多血管炎（MPA）和Churg-Strauss 综合征，现称为嗜酸性粒细胞性GPA（EGPA）。ANCA是其血清学诊断工具。C-ANCA多见于GPA，其靶抗原为蛋白酶3（PR3），P-ANCA主要见于MPA，其主要靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）。北京大学肾脏病研究所临检室在近5年新检测出ANCA阳性血清1353例，说明该类疾病在我国较为常见。一、临床和病理
2、特点虽然ANCA相关小血管炎可见于各年龄组，但近一半的患者为65岁以上的老年人。患者常有不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性症状。本病几乎可以累及任何一个系统器官。患者起病急性或隐匿，通常从局部开始发病，如GPA多首先累及上呼吸道，逐渐进展至下呼吸道和肾脏受累的系统性疾病。肾脏受累多表现为血尿，蛋白尿和肾功能受累，半数以上表现为急进性肾小球肾炎。相比较而言，MPA的肾脏受累发生率更高、肾脏受累较重，而且肾脏可以为唯一受累器官。肾脏病变不经治疗病情可急剧恶化。EGPA国内发病率相对低，常于哮喘后平均3年内发生，而且相隔时间短则提示预后不良，EGPA伴高滴度ANCA者肾损害程度可与G
3、PA、MPA等相仿。肾外表现中最值得注意的是肺部病变，临床上可有哮喘、咳嗽、痰中带血甚至咯血，严重者因肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。MPA患者胸片可显示双侧中下野小叶性炎症，或因肺泡出血呈密集的细小粉末状阴影，由肺门向肺野呈蝶形分布。CT检查常可见肺间质纤维化征象。GPA肺部可见非特异性炎症浸润、多发结节或形成空洞；其它可有眼、耳、鼻和喉部等的受累。肾脏是AAV最易受累的脏器，特别是MPA。肾脏病理以少免疫沉积性坏死性新月体肾炎为共同特征。免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物，或仅呈微量沉着。光学显微镜检查多表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死和新月体形成，约有约40病人达到新
4、月体肾炎的诊断标准，即50%以上的肾小球有大新月体形成。一般肾小球内无明显细胞增殖。肾小球毛细血管袢坏死区域肾小球基底（GBM）断裂，包曼氏囊壁粘连、破裂，肾小球周围可伴有多核巨细胞。肾脏病理上值得注意的特点为：肾活检标本内经常具有多种不同病变和/或病变的不同阶段，如细胞性和纤维性新月体，节段性坏死性肾小球和肾小球球性硬化等同时存在。部分肾活检标本可显示肾小球以外的肾小动脉呈纤维素样坏死。肾间质常有不同程度、范围不一的炎症细胞浸润，通常为淋巴细胞、单核细胞和浆细胞，偶可较为丰富的嗜酸性粒细胞。肾间质病变程度、范围与肾小球病变严重性和受累肾小球的比例相关。病变后期肾间质广泛纤维化和肾小管萎缩。偶
5、在肾间质可见上皮样细胞、多核巨细胞形成以血管为中心的肉芽肿样病变。二、我国ANCA相关小血管炎的特点我国ANCA相关小血管炎以MPA为主，约占80%，GPA约占20%，而EGPA则相对少见。MPA患者多见于老年人。由于我国临床医师对ANCA相关小血管炎认识仍存在较大不足，甚至在部分地区仍不认识该病，因此确诊时间相对较长，确诊时脏器损害多较重，部分患者（特别是MPA患者）已经发展为肺间质纤维化，肾脏病变常为新旧病变夹杂存在。因此往往在免疫抑制治疗后也不可避免地遗留慢性病变。影响了病人的长期预后。我国患者血清ANCA多识别MPO，其中多数为MPA。应引起重视的是即使临床上诊断为GPA者，其ANCA
6、识别MPO者也达半数以上。成为我国ANCA相关小血管炎的突出特点。在超过65岁以上的老年AAV患者中。约95%其血清ANCA识别MPO。老年AAV患者预后差。发病时的老龄、肾损害和继发肺部感染是患者死亡的独立危险因素；而老龄和肺间质纤维化则是发生继发肺部感染的独立危险因素。需要注意的是，免疫抑制治疗后发生的继发肺部感染已经成为AAV（特别是老年）患者的第一位死因。因此，老年人接受免疫抑制治疗应相应减少剂量以避免继发感染。三、发病机制的研究进展ANCA与原发性小血管炎之间的密切关系提示ANCA很可能在发病机制中起重要作用。近年的重大突破是应用小鼠MPO免疫MPO缺陷小鼠从而引起抗MPO的免疫反应
7、，之后将其抗MPO抗体或抗MPO阳性的脾细胞输注给T/B细胞免疫缺陷的Rag-/-小鼠，后者即可发生少免疫沉积性坏死性血管炎。说明抗MPO抗体在发病机制中起到了重要作用。体外实验证实ANCA可以使经过预处理的中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶，从而导致内皮细胞的损伤。ANCA的产生机制尚不清楚，虽然在正常人血清或血浆中检测不到ANCA，近期本实验室与瑞典Lund大学的合作研究发现正常人血浆中存在天然ANCA。天然抗MPO抗体与患者的抗MPO相比，具有滴度低、亲和力低和抗体亚型较为局限的特点，特别是缺乏可激活补体的IgG3亚型；天然抗MPO
8、抗体诱发中性粒细胞呼吸爆炸的能力也较差。但是患者血清中的ANCA是否有天然抗体转换而来有待进一步研究。近年发现常用的抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶（PTU）可诱发ANCA阳性小血管炎。为研究ANCA的产生、临床血管炎的发生和发展机制提供了一个难得的“模型”。本研究所的前期研究发现服用PTU的甲亢患者中约20%的血清ANCA阳性，但是其中只有约1/4的患者出现临床血管炎的症状。PTU诱发的ANCA为B细胞的多克隆活化，可同时识别多种已知的ANCA靶抗原；PTU诱发的抗MPO抗体具有高滴度和低亲和力的特点，且缺乏IgG3亚型；进一步的研究发现：PTU诱发的抗MPO抗体滴度和亲和力的升高、以及患者血清出现
9、抗内皮细胞抗体（AECA）是临床发生血管炎的危险因素。 近期研究证实：补体活化在AAV的发病机制中发挥了至关重要的作用。抗MPO抗体诱发的新月体性肾炎可以被补体耗竭所阻断；进一步的研究发现补体的激活是通过旁路途径实现的。应用抑制补体C5的单克隆抗体也可以减弱上述动物模型中新月体肾炎的发生。本研究所近期的研究发现，肾活检时约1/3患者有少量补体C3c的沉积，有补体沉积的患者其临床上蛋白尿多，肾脏病理损害重。然而，即使在肾小球无C3c沉积、经典的ANCA阳性的少免疫沉积型新月体肾炎患者的肾脏血管炎病变处，我们近期也发现了补体旁路途径激活的明确证据。说明补体活化确实参与了AAV的致病。近期经过检测患
10、者肾活检时的血浆，发现患者C3水平显著低于正常对照，补体活化的裂解产物C3a和C5a水平则显著高于正常对照，说明患者循环中确实发生了补体活化；而P因子水平显著降低、B因子活化产物Ba水平显著升高，说明患者血循环中的补体活化为旁路途径所致。四、ANCA相关小血管炎的治疗原则及进展ANCA相关小血管炎的治疗分为诱导缓解、维持缓解以及复发的治疗。诱导缓解治疗应力求达到完全缓解，维持缓解治疗的目标则为长期控制复发。需要指出的是GPA和EGPA是较易复发的疾病，而MPA则相对较少复发。在进行上述治疗的同时，还应注意尽可能减少治疗药物带来的毒副作用和长期保护肾功能。近年来部分前瞻性多中心的随机、对照研究（
11、RCT），积累了很多有价值的治疗经验和方法，特别是包括10余个国家的欧洲血管炎研究组（European Vasculitis Study Group，EUVAS）为此做出了重要贡献。目前ANCA相关小血管炎治疗的很多方面已形成一致看法，治疗方案更趋向合理。1诱导缓解治疗：自二十世纪80年代以来，糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）已经成为治疗ANCA相关小血管炎特别是伴有肾脏损害的首选方法，能够使90%以上的病人临床显著缓解，其中完全缓解率约为75%。强的松（龙）初期治疗为1mg/kgd，4-6周，病情控制后，可较迅速减量，糖皮质激素治疗的时间应达到1.5-2.0年。CTX口服剂量为1-3 mg/
12、kgd，分两次服用；一般选用2 mg/kgd，持续3-6月。近年来CTX静脉冲击疗法得到更广泛的应用。常用方法为0.75 g/m2（多为0.6-1.0g），每月一次，连续6个月，其后维持治疗为每2-3月一次，整个疗程约为1.5-2年。也有研究证实每2-3周静点一次CTX（如0.4-0.6g），连续6次也可达到了满意的诱导缓解效果。近年的RCT研究证明：CTX静脉冲击与口服的诱导缓解率相似，但静脉冲击者感染发生率低，但复发率偏高。起病就需要透析的患者如肾功能可恢复，通常发生在3个月内；除非还有肾外器官受累，不然3个月后不需要继续应用CTX。近年研究发现，应用每周静脉点滴抗B细胞的生物制剂（Rit
13、uximab）（375 mg/m2/周4）其疗效也不逊于口服CTX疗法。糖皮质激素联合MTX诱导缓解方案可以应用临床较轻的患者且Scr177mol/L，尤其适合于应用CTX有禁忌者。对于重要脏器受损的重症病人，如新月体性肾炎、肾小球或小动脉纤维素样坏死、肺出血等的诱导治疗初期，可应用甲基强的松龙冲击治疗，0.5-1.0g/d x 3。血浆置换的主要适应证为合并抗GBM抗体、肺大出血和表现为急性肾衰竭（ARF）起病时依赖透析者。2. 维持缓解治疗：目前较为常用的维持缓解治疗是小剂量糖皮质激素联合静脉CTX（如每2-3个月一次）疗法，可维持1.5-2.0年。该疗法可以维持患者临床缓解、预防复发。C
14、TX以外的药物用于维持治疗证据最为充足的为硫唑嘌呤（AZA），在EUVAS主持的CYCAZAREM研究中发现应用AZA可以成功地替代CTX用于系统性小血管炎的维持缓解治疗。而EUVAS- IMPROVE研究则发现AZA用于维持缓解疗效优于马替麦考酚酯（MMF）。 对于进入维持期已经依赖透析的患者，如无肾外受累不需要维持缓解治疗。3复发的治疗：建议在病情出现小的波动（minor relapse）时，可以适当增加糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量；而病情出现大的反复（major relapse）时，则需要重新开始诱导缓解治疗。参考文献1. Jennette JC. Nomenclature and cl
15、assification of vasculitis: lessons learned from granulomatosis with polyangiitis (Wegeners granulomatosis). Clin Exp Immunol. 2011;164 Suppl 1:7-10.2. Chen M, Kallenberg CG. ANCA-associated vasculitides-advances in pathogenesis and treatment. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(11):653-64.3. Chen M，Zhao Cui，
16、Zhao MH. ANCA-associated vasculitis and anti-GBM disease: the experience in China. Nephrol Dial Transplant 2010;25(7):2062-5. 4. Chen M, Yu F, Zhang Y, Zhao MH, The Clinical and pathological characteristics of Chinese patients with anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies associated systemic vasculitide: A study of 426 patients from a single center. Postgraduate Med J 2005;81:723-727.5. Che
