1、第四讲第四讲 新药开发原理新药开发原理 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。发现新药的途径发现新药的途径 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的
2、新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。药物作用的生物学基础药物作用的生物学基础 根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即即非特异性结构药物非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和）和特异特异性结构药物性结构药物（Structurally Specific Drug）。）。非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受受药物的理化性质药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤的影响。如全身麻醉药（气体、
3、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系脂水（气）分配系数数的影响。的影响。特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在的有效结合，这包括二者在立体空间上互补立体空间上互补；在；在电荷分布上相匹电荷分布上相匹配配，通过，通过各种键力的作用各种键力的作用使二者相互结合，进而引起使二者相互结合，进而引起受体生物大受体生物大分子构象的改变分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应
4、。化学反应。药物的构效关系、药物作用方式 构效关系（构效关系（SARSAR）药物的化学结构与活性的关系药物的化学结构与活性的关系 药物从给药到产生药效的过程可分为药物从给药到产生药效的过程可分为 药剂相、药物动力相和药效相三个阶段，药剂相、药物动力相和药效相三个阶段，药物的结构对每一相都产生重要影响，药物的结构对每一相都产生重要影响，1.1.非特异性结构药物非特异性结构药物 其药理作用主要受药物理化性质的影响其药理作用主要受药物理化性质的影响，与化学结构关系较小。，与化学结构关系较小。一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构，一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构
5、，对药理作用的影响不明显。对药理作用的影响不明显。(404(404页页)例如：例如：全麻药。全麻药。根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型 2.2.特异性结构药物特异性结构药物（多数药物）（多数药物）其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。通常需与机体内三维结构的受体通常需与机体内三维结构的受体 契合而契合而 产生药理效应。产生药理效应。化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、分子构型构象等起着决定性的作用）。分子构型
6、构象等起着决定性的作用）。例如：例如：甾体激素、镇痛药等。甾体激素、镇痛药等。药物结构药物结构 决定决定 物理性质物理性质 结构类型结构类型 化学性质化学性质 立体结构立体结构 影响影响 决定决定 非特异性结构药物非特异性结构药物 特异性结构药物特异性结构药物 生物活性生物活性 三.药药 物物 设设 计计 目目 的的：提高寻找新药的合理性，减少盲目性，提高寻找新药的合理性，减少盲目性，加快新药研究的步伐。加快新药研究的步伐。研究内容研究内容：（1 1）开拓性研究）开拓性研究 改进现有的药物或有效化合物。改进现有的药物或有效化合物。（2 2）探索性研究）探索性研究 寻找新的先导化合物或设计新的寻
7、找新的先导化合物或设计新的分子结构。分子结构。构效关系的研究是药物设计的基础构效关系的研究是药物设计的基础 。本节本节重点重点讨论药物结构对药效的影响。讨论药物结构对药效的影响。化学结构与药效关系化学结构与药效关系 （一）（一）药物产生药效的决定性因素药物产生药效的决定性因素 1.1.首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位。2.2.与作用部位的受体发生作用与作用部位的受体发生作用。这两个因素都与药物的化学结构关系密切，这两个因素都与药物的化学结构关系密切，是构效关系研究的重要内容。是构效关系研究的重要内容。有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体
8、要求），但有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程转运过程 所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故 体内几乎无效体内几乎无效(药效与理化性质有关药效与理化性质有关)。有的药物虽易转运到达作用部位，但有的药物虽易转运到达作用部位，但与受体嵌和与受体嵌和不良不良,同样疗效不佳同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切与结构类型、立体结构关系密切)。50左右%无效原因 (二）理化性质对药效的影响二）理化性质对药效的影响 口服口服给药时，药物由胃肠道吸收，给药时
9、，药物由胃肠道吸收，进入血液进入血液。药物在。药物在运运转转过程中，必须过程中，必须透过各种生物膜透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。能到达作用部位或受体部位。药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）会药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。药物的理化性质决定的。药物在作用部位达到药物在作用部位达到有效浓度有效浓度，是药物与受体结合的基是药物与受体结合的基本条件。本条件。以上的一系列过
10、程均与药物的理化性质有关。以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性（如：青霉素）。效浓度，从而影响活性（如：青霉素）。此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。理化性质中，对药效影响较大的主要是理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度溶解度、分配系数分配系数、解离度解离度。1.1.溶解度、脂水分配系数对药效的影响溶解度、脂水分配系数对药效的影响 药药 物物 一定一定 水溶性水溶性 一定一定 水溶性水溶性 （亲水性）（亲水性）（亲脂性
11、）（亲脂性）扩散转运扩散转运 通过脂质生物膜通过脂质生物膜 血液血液或体液或体液 进入进入细胞细胞内内 （至作用部位）（至作用部位）适宜、合适的适宜、合适的 P（脂水分配系数）（脂水分配系数）必须具有必须具有 药物在体内转运、扩散进入血液循环，达到有效浓度，需要一药物在体内转运、扩散进入血液循环，达到有效浓度，需要一定的水溶性（亲水性）。定的水溶性（亲水性）。通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、DNDN、酶）结合生效，、酶）结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。所以：所以：药物必须药物必须既具有一定的水溶性既具有一定的水溶
12、性 又具有一定的只溶性又具有一定的只溶性 才能产生药效，否则无效才能产生药效，否则无效。口服药物口服药物 强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。例如例如：抗疟药抗疟药 血液循环血液循环 需脂溶性需脂溶性 红细胞膜、红细胞膜、疟原虫膜疟原虫膜 疟原虫疟原虫DNADNA 生长、繁殖生长、繁殖 抗疟药效抗疟药效 进入进入 穿过穿过 作用作用 干扰干扰 产生产生 需水溶性需水溶性 例如例如：巴比妥类药物巴比妥类药物 名称名称 结构结构 离子型离子型 分子型分子型 巴比妥酸巴比妥酸 99.9%99.9%（无效）（无效）三乙基苯三乙基苯 基巴比妥基巴比妥 100
13、%100%（无效）（无效）NNOHOHOHNNOOOCH3CH3CH3 苯巴比妥苯巴比妥 50%50%50%50%（离子型）（离子型）（分子型）（分子型）有效有效 NHNOOCH3OH 例如：例如：抗精神失常药抗精神失常药 药药 名名 R R 脂溶性脂溶性 药药 效效 异丙嗪异丙嗪 H H 镇镇 静静 氯丙嗪氯丙嗪 C l C l 抗精神失常抗精神失常 三氟丙嗪三氟丙嗪 CF3 CF3 强效抗精神失常强效抗精神失常 改变药物的结构（先导化合物的优化），改变药物的结构（先导化合物的优化），可改变其可改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度）脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度），从而从而改变了药物的作
14、用改变了药物的作用，或，或 影响了药效的强弱影响了药效的强弱。NSHHR R（副作用）（副作用）分子的结构取代基分子的结构取代基对对脂水分配系数脂水分配系数P P 影响影响：基基 团团 P P 值值 引入引入 ：羟基羟基 51505150倍倍 脂氨基脂氨基 21002100倍倍 卤素原子卤素原子 420420倍倍 甲基甲基 2424倍倍 羧基成甲酯羧基成甲酯 2424倍倍 2.解离度对药物的影响解离度对药物的影响 有机药物多为有机药物多为弱酸弱酸或或弱碱弱碱，在，在体液中部分解离体液中部分解离，以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。药物以脂溶性
15、的药物以脂溶性的分子通过生物膜，分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以在膜内解离成离子，以离子型起作用。离子型起作用。（1 1）穿过生物膜需要脂溶性的分子型。穿过生物膜需要脂溶性的分子型。（2 2）与受体结合、相互作用需要离子型。与受体结合、相互作用需要离子型。（3 3）吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。例如例如：磺胺药的解离常数与制菌强度有关磺胺药的解离常数与制菌强度有关 （1 1）解离常数在）解离常数在6.57.26.57.2之间，抗菌活性最强。之间，抗菌活性最强。（2 2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。事实上
16、，许多较好的磺胺药（事实上，许多较好的磺胺药（SDSD、SMZSMZ等）的等）的 解离常数均在解离常数均在67.467.4之间。之间。磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。例如：例如：巴比妥类药物巴比妥类药物 药药 名名 解离常数解离常数 分子型分子型%药效药效 无取代类无取代类巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.052 4.12 0.052 无效无效 单取代单取代5 5-苯基巴比妥苯基巴比妥 3.75 0.022 3.75 0.022 无效无效 乙基巴比妥乙基巴比妥 7.0 50.00 7.0 50.00 +苯巴比妥苯巴比妥 7.4 50 +7.4 50 +丙烯巴比妥丙烯巴比妥 7.7 66.6 1 7.7 66.6 1 异戊巴比妥异戊巴比妥 7.9 75.97 7.9 75.97 +戊巴比妥戊巴比妥 8.0 79.92 8.0 79.92 +己琐巴比妥己琐巴比妥 8.4 90.00 8.4 90.00 +1 1，3 3，5 5-三乙基三乙基 -5 5-苯基巴比妥苯基巴比妥 0.0 100.00 0.0 100.00 无效无效 5，5-双双 取代
