1、前列腺癌 男性最常见的肿瘤，肿瘤致死原因的第二位 根据 PSA,活检的Gleason评分,T 分级分为高、中、低危患者 高危患者(cT2c 和/或 PSA 20 ng/ml 和/或 Gleason 8)CaPSURE 数据库 44%in 1990-1994 29%in 2001-2004 24%in 2004-2007 Jemal et al CA Cancer J Clin.2009;59(4):225-49 DAmico et al JAMA 1998;280:969-974 Cooperberg et al World J Urol 2008;26:211-218 概述 CALGB 90
2、401:化疗 贝伐单抗治疗进展性去势治疗失败的前列腺癌（CRPC）III期临床研究 放射治疗联合去势治疗与局部进展期或高危前列腺癌患者生存改善相关 Denosumab在 CRPC骨转移患者中对亍骨相关事件（SREs）的预防/延迟作用优亍唑来膦酸 一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究：多西紫杉醇、强的松、安慰剂与多西紫杉醇、强的松、贝伐单抗在治疗转移性去势治疗失败前列腺癌患者(mCRPC)的对照研究 Wm.Kevin Kelly,Susan Halabi,Michael Carducci,Daniel George,John F.Mahoney,Walter M.Stadler,Mich
3、ael Morris,Philip Kantoff,Paul Monk,Eric J.Small Cancer and Leukemia Group B(CALGB)&Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)CALGB 90401 血管内皮生长因子（VEGF）在CRPC 患者中的作用 较低水平的基线尿液VEGF水平与生存改善相关(P=0.024).(Bok,R.A.et al.Cancer Res 2001;61:2533-2536)在197 CRPC 患者的多因素分析中，血清VEGF水平可以预测生存时间(George DJ,et al.Clin Can
4、cer Res.2001 7:1932-6)因素 HR P VEGF(260 vs 260)2.42.006 可测量病灶(Y vs N)2.01 170 vs 170)1.60 .030 基线 PSA(150 vs 150)1.48 .050 CRPC患者中的II期临床研究 作者 样本量 客观反应率 PSA降低50%TTP-PSA(月)中位生存(月)Savarese et al.1 雌莫司汀 多西紫杉醇 47 50%68%7 20 Oh et al.2 雌莫司汀 多西紫杉醇 卡铂 40 55%68%9 18 Picus et al.3 雌莫司汀 多西紫杉醇 贝伐单抗 77 59%75%8 24
5、 1J Clin Oncol.2001 May 1;19(9):2509-16 2Cancer.2003 Dec 15;98(12):2592-8 3Picus et al.Cancer in press 地塞米松 8 mg PO x 3 次+多西紫杉醇 75 mg/m2 d1 Q21天+强的松 10 mg/天 PO+贝伐单抗 15 mg/kg IV d1 Q21天(n=524)未接受过化疗 或者 生物治疗的CRPC 患者 (N=1050)根据24个月的生存可能性分层(10%,10%-29.9%,30%),年龄(65 岁 65 岁),动脉血管事件的相关病史 地塞米松 8 mg PO x 3 次
6、+多西紫杉醇 75 mg/m2 d1 Q21天+强的松 10 mg/天 PO+安慰剂 IV d1 of Q21(n=526)Kelly WK,et al.ASCO 2010.Abstract LBA4511.CALGB 90401:CPRC患者中化疗 贝伐单抗 的III期临床研究 CALGB 90401：研究目标 主要目标 多西紫杉醇、强的松联合贝伐单抗治疗与单纯的多西紫杉醇、强的松相比能否延长CPRC患者的总生存（OS）次要目标 比较两组方案在CPRC患者中的无进展生存（PFS）比较两组患者中治疗后PSA下降50%的比例 比较两组患者中三级或者更高毒性的发生比例 基线特征(N=1050)20
7、05，5月 2007，12月 Arm 1 DP+B N=524 Arm 2 DP N=526 种族 白人 88%87%年龄 65 65+34%66%33%67%动脉血管事件的病史 Yes No 7%93%8%92%24个月的预计生存可能 10%10%-29.9%30%+18%34%47%18%35%47%ECOG PS评分 0,1 2 96%4%95%5%可测量病灶 48%52%阿片类药物的使用比例 35%35%CALGB 90401:总生存及无进展生存 Kelly WK,et al.ASCO 2010.Abstract LBA4511.结果,月(范围)贝伐单抗 (n=524)安慰剂 (n=5
8、26)HR (95%CI)P 值 中位总生存 22.6 (21.1-24.5)21.5 (20.0-23.0)0.91 (0.78-1.05).181 中位无进展生存 9.9 (9.1-10.6)7.5 (6.7-8.0)0.77 (0.68-0.88).0001 CALGB 90401:无进展生存 Kelly WK,et al.ASCO 2010.Abstract LBA4511.1.0 生存概率生存概率 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 月月 安慰剂+CT 贝伐+CT 526 303 134 75 34 8 4 0 524 381 194 97
9、 44 15 5 1 HR:0.77(95%CI:0.68-0.88)Log rank P .0001 安慰剂+CT 贝伐单抗+CT 中位无进展生存 月(范围)9.9(9.1-10.6)7.5(6.7-8.0)Patients at Risk,n 06121824303642Time(months)0.00.20.40.60.81.0Overall Survival(probability)Placebo+DoceBev+Doce,log-rank p=0.181Kaplan-Meier Overall Survival Curves by Treatment Arm5264803903051
10、9910044225244844173272171175223Placebo+DoceBev+DoceNumber of Patients at RiskMedian DP =21.5(20.0-23.0)Median DPB=22.6(21.1-24.5)HR=0.91(0.78-1.05)DP+贝贝伐伐 DP 变变量量 PS 0 1 血血红红蛋白蛋白 12.8 碱性磷酸碱性磷酸酶酶 118 乳酸脱乳酸脱氢酶氢酶 205 PSA 85 TEST 20 总计总计l N=1050 组组 1 DP+B 26.7 16.7 19.3 26.7 27.9 19.7 26.0 19.4 26.6 20.
11、1 22.6 22.8 22.6 中位生存中位生存(月月)组组2 DP 23.8 17.2 17.0 26.7 26.6 16.3 26.5 16.3 24.5 18.4 19.9 23.4 21.5 HR 0.832 0.996 0.815 1.045 1.014 0.793 1.019 0.802 0.896 0.892 0.789 1.074 0.906 p-值值 0.081 0.971 0.04 0.145 0.902 0.02 0.87 0.029 0.323 0.267 0.016 0.549 0.181 0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 选择性亚
12、组的生存分析 联合贝伐单抗治疗显著改善其他临床终点 Kelly WK,et al.ASCO 2010.Abstract LBA4511.临床终点,%(95%CI)贝伐单抗(n=524)安慰剂 (n=526)P 值 PSA下降 50%69.5(65.2-73.5)57.9(53.3-62.3).0002 客观反应率 53.2(46.8-59.6)42.1(36.2-48.2).0113 联合贝伐单抗与更多的毒性反应相关 不良反应,%贝伐单抗+化疗(n=524)安慰剂+化疗(n=526)血液学毒性 3级 11 12 4级 24 17 死亡 0 0 非血液学毒性 3级 53 35 4级 11 10
13、死亡 3.8 1.1 Kelly WK,et al.ASCO 2010.Abstract LBA4511.CALGB 90401:结论 多西紫杉醇/强的松/地塞米松联合贝伐单抗治疗没有显著改善CRPC 患者的总生存 联合贝伐单抗治疗可以显著改善其他临床结果 无进展生存,PSA降低,可测量疾病的比例 贝伐单抗治疗与更严重的毒性反应相关 Kelly WK,et al.ASCO 2010.Abstract LBA4511.去势治疗+放疗治疗局部进展期前列腺癌的III期随机组间对照研究 NCIC CTG PR.3/MRC PR07/SWOG JPR3 P.R.Warde,M.D.Mason,M.R.S
14、ydes,M.K.Gospodarowicz,G.P.Swanson,P.Kirkbride,E.Kostashuk,J.Hetherington,K.Ding,W.R.Parulekar 研究背景 单纯放疗的结果令人失望 既往 EORTC及RTOG研究结果表明辅助内分泌（去势）治疗（ADT）使患者获益 早期应用术后内分泌（去势）治疗及放疗能否使患者获益仍无明确结论 MRC PR02 随机研究 1992 277 例患者 T2-T4 N0 M0 单纯放疗 vs.单纯睾丸切除术 vs.放疗+睾丸切除术 联合放疗未能取得生存获益 Fellows et al Br J Urol.1992 Sep;70
15、(3):304-9 持续 ADT治疗+放疗(n=603)持续 ADT治疗(n=602)局部进展期/高危前列腺癌患者(N=1205)按照基线PSA水平分层(50 g/L),激素治疗(睾丸切除术 vs LHRH 拮抗剂+抗雄激素治疗),淋巴结分期(临床 vs 放射学 vs 手术),Gleason 评分(40 g/L 或 T2 前列腺癌 PSA 20 g/L 及 Gleason 评分 8-10 入组标准和基线特征 Warde PR,et al.ASCO 2010.Abstract CRA4504.特征 ADT+RT(n=603)ADT(n=602)中位年龄,年 69.7 69.7 T3/T4 前列腺
16、癌,%88 89 Gleason 评分 7,%81 81 PSA,%50 ng/mL 26 25 ADT EBRT:总生存（OS）Warde PR,et al.ASCO 2010.Abstract CRA4504.Reprinted with permission.100 80 60 40 20 0 0 3 6 9 患者比例患者比例(%)年年 HR:0.77(95%CI:0.61-0.98;P=.0331)7-yr OS:74%7-yr OS:66%ADT ADT+RT Patients at Risk,n ADT ADT+RT 602 603 509 512 213 232 51 60 死亡死亡 175 145 ADT EBRT:疾病特异性生存（DSS）Warde PR,et al.ASCO 2010.Abstract CRA4504.Reprinted with permission.100 80 60 40 20 0 0 3 6 9 Yrs HR:0.57(95%CI:0.37-0.78;P=.001)7-yr DSS:90%7-yr DSS:79%Patients at Ris
