1、Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗策略急性淋巴细胞白血病的治疗策略 军事医学科学院附属医院军事医学科学院附属医院 全军造血干细胞移植中心全军造血干细胞移植中心 胡亮钉胡亮钉 前前 言言 Ph/BCR-ABL阳性阳性ALL是成人是成人ALL中最常见和到目前中最常见和到目前为止预后最差的亚型。为止预后最差的亚型。TKI联合化疗显著改善了该亚型的预后，疗效的改善不联合化疗显著改善了该亚型的预后，疗效的改善不仅是仅是TKI的作用，而是包括化疗、的作用，而是包括化疗、SCT、二代、二代TKI、分、分子检测等整体治疗方案的共同作用。子检测等整体治疗方案的共同作用。面临难题：面临难题：1）快速发生的对）快速发生
2、的对TKI的耐药；的耐药；2）Ph+ALL发病率随年龄增长而增加，发病率随年龄增长而增加，部分患者无法进行部分患者无法进行allo SCT。疾疾 病病 分分 布布 主主 要要 问问 题题 1、诱导和巩固治疗诱导和巩固治疗 2 2、维持治疗、维持治疗 3 3、针对、针对CNSCNS的治疗的治疗 4 4、干细胞移植、干细胞移植 5 5、微小残留病的临床意义、微小残留病的临床意义 6 6、儿童、儿童Ph+ALLPh+ALL患者的治疗患者的治疗 7 7、TKITKI耐药机制耐药机制 1.诱导和巩固治疗诱导和巩固治疗 在伊马替尼与化疗联合的过程中试用了许多方案。最初在伊马替尼与化疗联合的过程中试用了许多
3、方案。最初的方案是伊马替尼与化疗交替给药的，之后采用同时给药，的方案是伊马替尼与化疗交替给药的，之后采用同时给药，也试验过伊马替尼与较低强度的化疗联合，以观察是否能也试验过伊马替尼与较低强度的化疗联合，以观察是否能减轻治疗相关毒性，或序贯给药。在缺乏随机研究的情况减轻治疗相关毒性，或序贯给药。在缺乏随机研究的情况下进行比较，各诱导方案的结果类似，下进行比较，各诱导方案的结果类似，CRCR率都超过率都超过90%90%-95%95%。伊马替尼联合化疗治疗伊马替尼联合化疗治疗Ph+Ph+急淋疗效比较急淋疗效比较 1.诱导和巩固治疗诱导和巩固治疗 1.11.1年轻患者应用伊马替尼与化疗联合方案年轻患者
4、应用伊马替尼与化疗联合方案 当前年轻患者的标准方案为当前年轻患者的标准方案为4 4-5 5种在种在ALLALL治疗中有代表性治疗中有代表性的细胞毒药物，加上每日的细胞毒药物，加上每日400mg400mg-800mg800mg伊马替尼。伊马替尼。CRCR超过超过90%90%；总严重毒性发生率与以往单用化疗无差别。随访时间；总严重毒性发生率与以往单用化疗无差别。随访时间尚短（尚短（1 1-2 2年），预期年），预期OS36%OS36%-76%76%与历史对照，加入伊马替与历史对照，加入伊马替尼后的优势明显，但长期疗效尚难评估，因为大多数患者尼后的优势明显，但长期疗效尚难评估，因为大多数患者在第一次
5、缓解后就进行了干细胞移植，这也是早期复发率在第一次缓解后就进行了干细胞移植，这也是早期复发率较低的可能原因之一。较低的可能原因之一。伊马替尼联合伊马替尼联合HyperHyper-CVAD+/CVAD+/-SCTSCT治疗治疗 CR1CR1（年龄（年龄6060岁）患者疗效岁）患者疗效 1.诱导和巩固治疗诱导和巩固治疗 1.2 1.2 老年患者含伊马替尼联合化疗方案的应用老年患者含伊马替尼联合化疗方案的应用 为了减小高强度化疗在老年为了减小高强度化疗在老年Ph+ALLPh+ALL患者中的毒性，患者中的毒性，GIMEMAGIMEMA进行了进行了一项研究，该研究中一项研究，该研究中6060岁以上患者接
6、受岁以上患者接受4545天伊马替尼（天伊马替尼（800mg/800mg/天）联天）联合强的松进行诱导治疗，随后使用伊马替尼维持治疗，直至复发或无合强的松进行诱导治疗，随后使用伊马替尼维持治疗，直至复发或无法耐受。所有患者均获得了完全缓解，在缓解过程中无一例死亡。虽法耐受。所有患者均获得了完全缓解，在缓解过程中无一例死亡。虽然中位缓解期仅然中位缓解期仅8 8个月，但从诊断起的中位生存期达到个月，但从诊断起的中位生存期达到2020个月。一项个月。一项正在进行的难治复发正在进行的难治复发Ph+ALLPh+ALL难治复发患者治疗的探索性研究显示，难治复发患者治疗的探索性研究显示，长春新碱地塞米松小剂量
7、化疗联合大剂量伊马替尼（长春新碱地塞米松小剂量化疗联合大剂量伊马替尼（800/800/天）在年龄天）在年龄大于大于5555岁患者中有很好的前景，岁患者中有很好的前景，90%90%以上的患者可获得以上的患者可获得CRCR。1.诱导和巩固治疗诱导和巩固治疗 1.2 1.2 老年患者含伊马替尼联合化疗方案的应用老年患者含伊马替尼联合化疗方案的应用 鉴于伊马替尼良好的抗白血病疗效和耐受性，已被作鉴于伊马替尼良好的抗白血病疗效和耐受性，已被作为是为是Ph+ALLPh+ALL年长患者的年长患者的Ph+ALLPh+ALL一线诱导治疗的组成部分。一线诱导治疗的组成部分。目前的主要问题是获得性伊马替尼耐药和缓解
8、后化目前的主要问题是获得性伊马替尼耐药和缓解后化 疗的毒性。疗的毒性。1.1.诱导和巩固治疗诱导和巩固治疗 1.3 1.3 达莎替尼与化疗的联合达莎替尼与化疗的联合 一项在年轻和老年的初治或以往治疗过的一项在年轻和老年的初治或以往治疗过的Ph+ALLPh+ALL患者患者中应用达莎替尼与多种细胞毒药物联合的中应用达莎替尼与多种细胞毒药物联合的期临床试验结期临床试验结果显示，完全缓解率超过果显示，完全缓解率超过90%90%，分子缓解率，分子缓解率28%28%-72%72%。SAESAE在年轻和老年患者中均较频繁，尤其是诱导治疗中，但总在年轻和老年患者中均较频繁，尤其是诱导治疗中，但总的来说是可控的
9、。疗效持续和生存在不同临床试验中都令的来说是可控的。疗效持续和生存在不同临床试验中都令人鼓舞，但随访时间仍较短。人鼓舞，但随访时间仍较短。达沙替尼联合达沙替尼联合HyperHyper-CVADCVAD治疗治疗Ph+Ph+急淋疗效急淋疗效 缓解时间缓解时间 总生存总生存 1.1.诱导和巩固治疗诱导和巩固治疗 1.3 1.3 单药应用达莎替尼单药应用达莎替尼 在在1818岁患者的诱导治疗中应用达莎替尼，岁患者的诱导治疗中应用达莎替尼，70mg70mg每日每日两次给药共两次给药共1212周，在前周，在前4 4周联合糖皮质激素，可评估的所周联合糖皮质激素，可评估的所有患者均获得完全缓解。但随访时间仍然
10、较短（中位有患者均获得完全缓解。但随访时间仍然较短（中位11.211.2月），月），1212周之后的治疗各异，使结果分析颇含混，周之后的治疗各异，使结果分析颇含混，MRDMRD水水平与预后相关。检测平与预后相关。检测8 8例复发患者，例复发患者，6 6例伴有例伴有bcrbcr-ablabl突变，突变，其中其中5 5例为例为T315IT315I突变。突变。2.维持治疗维持治疗 迄今为止，对于不能进行异基因干细胞移植的患者采用何种药物进行最有迄今为止，对于不能进行异基因干细胞移植的患者采用何种药物进行最有效的维持治疗尚未达成共识。通常伊马替尼单药或联合效的维持治疗尚未达成共识。通常伊马替尼单药或联
11、合ALLALL经典维持方案。经典维持方案。大量研究显示以伊马替尼为基础的维持治疗方案疗效并不理想。大量研究显示以伊马替尼为基础的维持治疗方案疗效并不理想。M D M D Anderson CancerAnderson Cancer（MDACCMDACC）运用更强的维持治疗方案：伊马替尼）运用更强的维持治疗方案：伊马替尼800mg/d800mg/d持续持续2424个月，每月加入长春新碱和强的松，中间应用个月，每月加入长春新碱和强的松，中间应用2 2次次HyperHyper-CVADCVAD方案加伊马替方案加伊马替尼强化，最后无限期使用伊马替尼。尼强化，最后无限期使用伊马替尼。基于实验数据显示基于
12、实验数据显示IFNIFN 可以增强伊马替尼的抗白血病作用。对未能进行可以增强伊马替尼的抗白血病作用。对未能进行SCTSCT的患者，可联合应用伊马替尼与小剂量的患者，可联合应用伊马替尼与小剂量IFNIFN。现有的结果令人鼓舞，但。现有的结果令人鼓舞，但还需长期随访观察能否获得更还需长期随访观察能否获得更好的无复发生存。好的无复发生存。伊马替尼伊马替尼+小剂量干扰素维持治疗小剂量干扰素维持治疗 3.针对针对CNSCNS的治疗的治疗 中枢神经系统白血病（中枢神经系统白血病（CNSCNS-L L）是在病程初期较少见（）是在病程初期较少见（5%5%），），但是在治疗过程中，会出现脑膜白血病的巨大风险。但
13、是在治疗过程中，会出现脑膜白血病的巨大风险。在脑脊液中，伊马替尼水平为血清水平的在脑脊液中，伊马替尼水平为血清水平的1%1%到到2%2%。因此，。因此，Ph+Ph+ALLALL应考虑强制性执行中枢神经系统预防治疗。应考虑强制性执行中枢神经系统预防治疗。达莎替尼显示出更强的脑脊液穿透性，更容易达到临床所需的达莎替尼显示出更强的脑脊液穿透性，更容易达到临床所需的活性浓度。目前尚未确定是否需要将现有活性浓度。目前尚未确定是否需要将现有CNSCNS预防方案修改为以预防方案修改为以达莎替尼为基础的方案。达莎替尼为基础的方案。4.干细胞移植干细胞移植 越来越多的患者应用伊马替尼为基础的诱导治疗和早期缓解后
14、治疗，越来越多的患者应用伊马替尼为基础的诱导治疗和早期缓解后治疗，于于CR1CR1时进行时进行allo SCTallo SCT。无证据显示伊马替尼可导致移植相关疾病和。无证据显示伊马替尼可导致移植相关疾病和TRMTRM。由于同胞供者和无关供者移植在环节时间、非复发死亡率、总生存由于同胞供者和无关供者移植在环节时间、非复发死亡率、总生存期上并无差异，使移植获得更充足的供者。期上并无差异，使移植获得更充足的供者。多项研究表明移植前接受伊马替尼为基础的治疗，移植后将获得更多项研究表明移植前接受伊马替尼为基础的治疗，移植后将获得更好的疗效。因此多数研究认为好的疗效。因此多数研究认为Ph+ALLPh+A
15、LL一线治疗金标准是首先应用伊一线治疗金标准是首先应用伊马替尼为基础的方案治疗，马替尼为基础的方案治疗，CR1CR1时选择全合同胞或无关供者时选择全合同胞或无关供者allo SCTallo SCT。化疗化疗 VS VS 化疗化疗+干细胞移植干细胞移植 GMALL Study 05/93GMALL Study 05/93 4.干细胞移植干细胞移植 另有研究显示，伊马替尼诱导治疗后不行另有研究显示，伊马替尼诱导治疗后不行allo SCTallo SCT，OSOS和和DFSDFS与与SCTSCT相相似。似。MDACCMDACC最近的资料显示移植仅在最近的资料显示移植仅在OSOS上有一定优势。未来将探
16、讨二代上有一定优势。未来将探讨二代TKITKI能否取得相同或优于能否取得相同或优于SCTSCT的效果，尤其是在的效果，尤其是在TRMTRM高风险的患者。高风险的患者。4.4.干细胞移植干细胞移植 4.1 4.1 清髓性异基因干细胞移植清髓性异基因干细胞移植 包括强烈的预处理方案在内的治疗，其目的均为减少复发。包括强烈的预处理方案在内的治疗，其目的均为减少复发。KrogerKroger等和等和LaportLaport设计了包括全身分次照射（设计了包括全身分次照射（TBITBI）和依托泊苷加或不加环磷酰）和依托泊苷加或不加环磷酰胺的移植预处理方案。胺的移植预处理方案。TRMTRM主要因为感染和移植物抗宿主病（主要因为感染和移植物抗宿主病（GVHDGVHD），死亡率甚至高于疾病），死亡率甚至高于疾病更加进展的患者。影响更加进展的患者。影响EFSEFS和和OSOS的共同因素包括：疾病状态（的共同因素包括：疾病状态（CR1 vsCR2CR1 vsCR2）和年龄、年龄的界值为和年龄、年龄的界值为3030岁（移植时）。有研究报告高危岁（移植时）。有研究报告高危Ph+ALLPh+ALL和高危和高危正常
