1、第第1616章章 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室 第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药 癫痫癫痫(Epilepsy)(Epilepsy)反复突然发作性的反复突然发作性的CNSCNS疾病，主要表现为短暂的运动、疾病，主要表现为短暂的运动、感觉或精神异常。一般在发作时常伴有感觉或精神异常。一般在发作时常伴有EEG(EEG(脑电波脑电波)异常异常 表现表现:突然发作，意识丧失，跌倒在地，肢体阵挛性突然发作，意识丧失，跌倒在地，肢体阵挛性抽搐，抽搐，运动感觉意识、植物神经、精神等障碍运动感觉意识、植物神经、精神等障碍,并伴并伴有异常脑电图有异常脑电图 可能是脑
2、中的局部可能是脑中的局部病灶病灶内的神经元同时内的神经元同时爆发式放电并向周围扩散所致爆发式放电并向周围扩散所致 癫痫发作时癫痫发作时EEGEEG异常改变异常改变 小发作小发作 3Hz异常放电异常放电 大发作大发作 异常棘波异常棘波 精神运动发作精神运动发作 第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药 病因：病因：非遗传因素非遗传因素-脑外伤、颅内炎症、中毒、肿瘤脑外伤、颅内炎症、中毒、肿瘤 发育异常、出生时非顺产发育异常、出生时非顺产(产伤产伤)婴幼儿期发热惊厥约占婴幼儿期发热惊厥约占50 遗传因素、原因不明等占遗传因素、原因不明等占50 流行病学研究流行病学研究:我国癫痫我国癫痫患病率患病率7，全国癫
3、痫患者约，全国癫痫患者约800万之多万之多 每年有每年有40万新发病人万新发病人 09岁患者岁患者38.5%，10岁到岁到29岁年龄组近岁年龄组近40%大发作约占大发作约占80%单纯性局限性发作单纯性局限性发作 复合性局限性发作复合性局限性发作 （神经运动性发作）（神经运动性发作）全身性发作全身性发作 失神性发作（小发作）失神性发作（小发作）肌阵挛性发作肌阵挛性发作 强直阵挛发作（大发作）强直阵挛发作（大发作）癫痫持续状态癫痫持续状态 癫痫的分型癫痫的分型 局限性发作局限性发作 局部肢体感觉或运动障碍局部肢体感觉或运动障碍,持续持续20-60s 无意识的运动如唇抽动无意识的运动如唇抽动,摇头等
4、摇头等,持续持续30s-2min 短暂的意识突然丧失短暂的意识突然丧失,EEG呈同步化棘波呈同步化棘波,持续持续30s内内 部分肌肉群发生短暂的休克样抽动部分肌肉群发生短暂的休克样抽动,EEG呈爆发性多棘波呈爆发性多棘波 大发作持续状态大发作持续状态,反复抽搐反复抽搐,持续昏迷持续昏迷,危及生命危及生命 意识突然丧失意识突然丧失,全身强直性痉挛全身强直性痉挛,继之继之CNS全面抑制全面抑制 第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药 发病机制发病机制 可能是脑中的局部可能是脑中的局部病灶病灶内的神经元同时爆发式内的神经元同时爆发式放电并向周围扩散所致放电并向周围扩散所致 治疗方法治疗方法 药物治疗：减少或
5、阻止复发药物治疗：减少或阻止复发,预防和根治效果预防和根治效果较差较差-终身用药终身用药 手术治疗手术治疗:一侧颞叶切除术一侧颞叶切除术 胼胝体切开术等胼胝体切开术等 第二节第二节 常用抗癫痫药物常用抗癫痫药物 乙内酰脲类乙内酰脲类-苯妥英钠苯妥英钠 亚芪胺类亚芪胺类-卡马西平卡马西平 巴比妥类巴比妥类-苯巴比妥苯巴比妥 琥珀酰亚胺类琥珀酰亚胺类-乙琥胺乙琥胺 侧链脂肪酸类侧链脂肪酸类-丙戊酸钠丙戊酸钠 苯二氮类苯二氮类-地西泮地西泮 苯妥英钠苯妥英钠 体内过程体内过程 吸收：吸收：口服吸收口服吸收慢慢且不规则且不规则 分布：分布：血浆蛋白结合率约血浆蛋白结合率约90%90%消除：消除：肝内代
6、谢为无活性的代谢产物肝内代谢为无活性的代谢产物,肾脏排泄肾脏排泄 10mg/L 10mg/L 10mg/L 零级动力学消除零级动力学消除 t1/2 约约20-60h 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 CCNHCNHOO注意：注意：个体差异大给药剂量个体差异大给药剂量“个体化个体化”当血药浓度控制为当血药浓度控制为10mg/l 10mg/l 时可治疗癫痫时可治疗癫痫发作，超过发作，超过20 mg/l 20 mg/l 则可出现毒性反应，最则可出现毒性反应，最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其他好能在临床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应注意调整剂量。药物合用时应注意调整剂量。作用机制作用机制-抑制
7、异常放电扩散抑制异常放电扩散 抑制突触传递的抑制突触传递的强直后增强强直后增强（PTP)PTP对异常放电的扩散起易化作用对异常放电的扩散起易化作用 膜稳定作用膜稳定作用 阻断电压依赖性阻断电压依赖性Na+通道通道 阻断电压依赖性阻断电压依赖性Ca2+通道通道 对钙调素激酶系统的影响对钙调素激酶系统的影响 苯妥英钠苯妥英钠 治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼痛综合征 快速性心率失常的药理快速性心率失常的药理基础基础 药物抑制突触传递的药物抑制突触传递的PTP阻止异常放阻止异常放电向正常组织扩散电向正常组织扩散 猫猫-脊髓保留腹根、背根，刺激背根，从脊髓保留腹根、背根，刺激背根，从 腹根引出电位：腹根引
8、出电位：对照对照 PTP 试药组试药组 PTP 强直刺激强直刺激 强直刺激强直刺激 苯妥英钠苯妥英钠 40mg/Kg【临床应用】1.抗癫痫作用：抗癫痫作用：大发作及局限性发作首大发作及局限性发作首 选，选，小发作无效小发作无效 2治疗中枢疼痛综合症：治疗中枢疼痛综合症：3抗心律失常：抗心律失常：苯妥英钠苯妥英钠 不良反应不良反应 局部刺激：局部刺激：口服对胃肠道有刺激反应，宜饭后服用口服对胃肠道有刺激反应，宜饭后服用 静脉注射可发生静脉炎静脉注射可发生静脉炎 剂量有关的毒性反应剂量有关的毒性反应：血血压压下降、心律失常、下降、心律失常、急性中毒急性中毒 慢性毒性反应慢性毒性反应：齿龈齿龈増増生
9、生、外周神经炎、外周神经炎、骨骨软软化症化症 巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血 过敏反应：过敏反应：皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障、肝毒性皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障、肝毒性 致畸反应：致畸反应：妊娠早期偶致畸胎妊娠早期偶致畸胎 苯妥英钠苯妥英钠【药物相互作用药物相互作用】氯霉素、异烟肼氯霉素、异烟肼抑制抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓肝药酶，使苯妥英钠血浓 苯巴比妥、卡马西平苯巴比妥、卡马西平诱导诱导肝药酶，使苯妥英钠血肝药酶，使苯妥英钠血浓浓 保泰松、磺胺类、水杨酸类、保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争血浆类等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度
10、苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平 体内过程体内过程 口服吸收慢而不规则口服吸收慢而不规则 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率75-80%,中等中等 肝内生成活性代谢产物肝内生成活性代谢产物 t1/2 35h 肝药酶诱导剂，连续用药肝药酶诱导剂，连续用药34 周后周后t1/2 可可缩短约缩短约50%NCONH2【药理作用和临床应用药理作用和临床应用】1.抗癫痫抗癫痫:广谱广谱,局限性发作和大发作首选局限性发作和大发作首选 机理：抑制机理：抑制Na 通道，阻止癫痫高频放电通道，阻止癫痫高频放电 2.治疗中枢性疼痛综合症治疗中枢性疼痛综合症 【不良反应不良反应】1.初期可见头昏、眩晕、共济失调、恶心、初
11、期可见头昏、眩晕、共济失调、恶心、呕吐等。呕吐等。2.少数人出现严重反应，如骨髓抑制少数人出现严重反应，如骨髓抑制,肝损肝损 害。害。卡马西平卡马西平 苯巴比妥苯巴比妥 体内过程体内过程 口服口服肌注吸收良好肌注吸收良好,分布广泛分布广泛 分布于体内各组织，血浆蛋白结合率约为分布于体内各组织，血浆蛋白结合率约为40%脑组织内浓度最高脑组织内浓度最高,可透过胎盘可透过胎盘 肝内代谢肝内代谢,肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 肾脏排泄肾脏排泄,易受尿易受尿PH值的影响值的影响 苯巴比妥苯巴比妥 抑制病灶异常高频放电抑制病灶异常高频放电 限制病灶放电扩散限制病灶放电扩散 巴比妥类巴比妥类 Cl-内流内流,超
12、级化超级化【机理机理】1降低病灶兴奋性降低病灶兴奋性,减少异常放电减少异常放电 2提高周围正常细胞兴奋阈值提高周围正常细胞兴奋阈值【特点特点】1广谱、速效、低毒广谱、速效、低毒.2中枢抑制明显中枢抑制明显,一般不首选一般不首选【用途用途】主要用于大发作及持续状态主要用于大发作及持续状态.苯巴比妥苯巴比妥 乙琥胺乙琥胺 作用机制作用机制 主要与主要与T T型型CaCa2+2+通道阻断有关通道阻断有关 临床应用临床应用 仅对仅对小小发发作作有效有效,而对其它而对其它型型无效无效，首选用于癫痫小发作首选用于癫痫小发作 不良反应不良反应 常见常见胃胃肠道刺激症状肠道刺激症状 中枢神经系统反应中枢神经系
13、统反应 严重可发生再生障碍性贫血严重可发生再生障碍性贫血 CCNCCH5C2H3COOH丙戊酸钠丙戊酸钠 作用机制作用机制 增加脑内增加脑内GABAGABA含量含量 具有具有NaNa+通道和通道和T T型型 CaCa2+2+通道阻断作用通道阻断作用 临床应用临床应用 广谱抗癫痫药广谱抗癫痫药，是大发作合并小发作时的首选药物是大发作合并小发作时的首选药物 对其他药物未能控制的顽固性癫痫可能有效对其他药物未能控制的顽固性癫痫可能有效 对失神小发作优于乙琥胺对失神小发作优于乙琥胺 不良反应不良反应 常见一过性消化系统症状；肝损害常见一过性消化系统症状；肝损害;致畸致畸 苯二氮苯二氮类类 常用药物常用
14、药物:地西泮、氯硝西泮、硝西泮地西泮、氯硝西泮、硝西泮 作用机制作用机制:特异性地与苯二氮受体结合，增强特异性地与苯二氮受体结合，增强脑内脑内GABA功能有关功能有关 地西泮地西泮首选用于控制癫痫持续状态。首选用于控制癫痫持续状态。i.v起效快、起效快、安全性较大安全性较大 硝西泮硝西泮对失神性发作，阵挛性发作及幼儿阵挛性对失神性发作，阵挛性发作及幼儿阵挛性发作效果较好发作效果较好 氯硝西泮（氯硝安定）氯硝西泮（氯硝安定）抗癫痫谱广抗癫痫谱广 癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好 癫痫持续状态，作用迅速而持久癫痫持续状态，作用迅速而持久 阵挛性发作、幼儿
15、阵挛性发作也有很好效果阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果 长期服用可产生长期服用可产生耐受性耐受性。久服突然停药可加剧癫痫发作，。久服突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发癫痫持续状态，应用时应特别注意。甚至诱发癫痫持续状态，应用时应特别注意。苯二氮苯二氮类类 苯妥英钠苯妥英钠 大发作、局限性大发作、局限性 （首选）（首选）三叉三叉N N痛、舌咽痛、舌咽N N痛痛 心律失常心律失常 剂量个体化剂量个体化 小发作疗效差小发作疗效差 慢性毒性慢性毒性 过敏反应过敏反应 心血管反应心血管反应 卡马西平卡马西平 单纯性、大发作单纯性、大发作（首选）（首选）三叉三叉N N痛、舌咽痛、舌咽N N痛痛 小发作
16、疗效差小发作疗效差 骨髓抑制骨髓抑制 苯巴比妥苯巴比妥 大发作、持续状态等大发作、持续状态等 小发作、婴儿痉小发作、婴儿痉挛疗效差挛疗效差 安全性低安全性低 乙乙 琥琥 胺胺 小发作小发作（首选）（首选）其它类型无效其它类型无效 丙戊酸钠丙戊酸钠 广谱广谱:大、小混合发作大、小混合发作（首选）（首选）肝毒性肝毒性 BZBZ类类 地西泮：地西泮：持续状态持续状态（首选）（首选）硝西泮：硝西泮：小发作小发作 氯硝西泮：氯硝西泮：广谱广谱:小发作、持续状态小发作、持续状态 其它其它 氟桂利嗪、拉莫三嗪：广谱，局限性、大发作氟桂利嗪、拉莫三嗪：广谱，局限性、大发作 抗痫灵：广谱，大发作抗痫灵：广谱，大发作 托吡嗪：与其它抗癫痫药合用托吡嗪：与其它抗癫痫药合用 1.根据根据发作类型发作类型选药选药 2.用法上：先单用，再联合；换药注意过渡用法上：先单用，再联合；换药注意过渡 3.剂量：由小剂量始，逐渐增加剂量剂量：由小剂量始，逐渐增加剂量,剂量个体化剂量个体化 有条件者监测血药浓度有条件者监测血药浓度 4.坚持长期用药：持续用药坚持长期用药：持续用药3 3-4 4年，再逐渐减药年，再逐渐减药1
