1、浅谈新药开发浅谈新药开发 药品注册的基本流程药品注册的基本流程 新药研究的基本内容新药研究的基本内容 主要内容主要内容 新药研发常见问题及关注点新药研发常见问题及关注点 新药研究的基本内容与新药注册流程 药品注册的概念(registration of pharmaceuticals)药品注册:是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册是国际上通行的药品管理的一种手段，是各国政府为确保人体用药安全有效所采取的必要控制措施。药品注册的过程实质上是一个药品认证的过程。“药品认
2、证”，是指药品监督管理部门对药品研制、生产、经营、使用单位实施相应质量管理规范进行检查、评价并决定是否发给相应认证证书的过程。磺胺酏剂事件:酿成107人死亡的灾难 反应停事件:1.2万畸形儿 反应停事件的受害者 案例一案例一 在九十年代中期在九十年代中期，襄樊市老河口市一名张医生襄樊市老河口市一名张医生,发明了一种抗肿瘤药物发明了一种抗肿瘤药物，在在小范围试用小范围试用，取得了较好的效果取得了较好的效果，张医生对此张医生对此“化学物质化学物质”申请了专利申请了专利，为此为此，襄樊市市委书记亲自批复襄樊市市委书记亲自批复，将其从老河口市调至襄樊市将其从老河口市调至襄樊市，并分配了并分配了住房住房
3、，安排子女工作安排子女工作，此品种在北京一研发机构此品种在北京一研发机构做过相关的毒理研究做过相关的毒理研究,并在并在襄樊市卫校办了一个生产此生物制品的襄樊市卫校办了一个生产此生物制品的生产车间生产车间，生产了上千瓶药品生产了上千瓶药品，卖卖给给病人使用病人使用，后因此药品无生产批准文号后因此药品无生产批准文号，被襄樊市药监局紧急叫停被襄樊市药监局紧急叫停，一一直停产直停产。至至2003年该专利发明人找到湖北制药厂年该专利发明人找到湖北制药厂，希望能合作开发此药希望能合作开发此药，并称并称，此项目若开发成功此项目若开发成功，可获国家一类新药可获国家一类新药。对此项目的开发对此项目的开发,你的观
4、点是什么你的观点是什么?开发思路是开发思路是什么什么?新药研究开发过程新药研究开发过程 新药发现 通过计算机药物分子设计或通过植物、动物、矿物、微生物、海洋生物等各种途径获取新的化学物质，在特定的体外或体内药物模型上进行筛选评价，发现具有新颖结构类型和显著药理特性的先导化合物先导化合物 新药筛选 合成一系列与先导化合物结构类似的物质，进行定量构效关系研究，以优化化合物的治疗指数，选择一个最佳化合物作为临床候选药物 临床前研究 重点解决新药的安全性问题。包括化学、物理性质、药理性质、药代动力学研究、毒理性质研究、处方前研究 新药临床研究 主要为、期试验，其任务是在人体上确证新药的疗效与安全性，同
5、时再结合完成相应的药理及药学方面的工作，研究到这个阶段，可申请“新药申请”新药申请注册 在完成临床前和临床研究后，可以提交新药申请。SFDA审批一个新药申请意味着所提交的全部数据足以表明这个新药是安全、有效、质量可控。新药上市监测 新药上市并未结束对药物的研究，期临床试验及新 药 监 测 期 的ADR监测，都是保证人们用药安全有效而采取的必要措施。新药发现新药发现 是新药研发的起点和前提 新药发展新药发展 临床前研究和临床试验是新药研发的关键和重点 新药上市新药上市 新药研发的验证和补充 新药主要研究阶段研发的内容及技术要求新药主要研究阶段研发的内容及技术要求 新药临床前研究 药物的合成工艺提
6、取方法 剂型选择处方筛选工艺 检验方法质量指标 药物的理化性质及纯度 稳定性研究 化学原料药的的制备、结构确证技术指导原则 化学药物杂质研究、残留溶剂技术指导原则 化学药物制剂研究技术指导原则 质量标准建立、控制分析方法验证技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则 手性药物、口服缓释制剂药学研究技术指导原则 药理学研究 主要药效学研究 一般药理学研究 药代动力学研究 毒理学研究 急性、长期、特殊毒性 毒代动力学、其他安全性评价 一般药理学研究指导原则 非临床药代研究指导原则 急性长期特殊毒性指导原则 遗传、生殖毒性指导原则 非临床依赖性研究指导原则 刺激、过敏、溶血、致癌性 药学研究 药理
7、毒理研究 主要研究内容主要研究内容 技术要求技术要求 新药主要研究阶段研发的内容及技术要求新药主要研究阶段研发的内容及技术要求 期 期 期 期 初步临床药理学及人体安全性评价 初步评价药物对目标适应证的治疗作用和安全性 验证药物对目标适应证的治疗作用和安全性，评价利益和风险 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段，是考察广泛使用条件下的药物疗效和不良反应；评价利益与风险；改进给药剂量 生物等效性试验 化学药物临床药代动力学研究指导原则 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究指导原则 化学药物临床试验报告结构与内容技术指导原则 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 新药临床研
8、究 主要研究内容主要研究内容 技术要求技术要求 新药研发的质量管理新药研发的质量管理 新药发现 新药筛选 新药临床前研究 新药临床研究 新药申请注册 新药上市 GLP(Good laboratory practice)药物非临床研究质量管理规范 GCP(Good clinical practice)药物临床研究质量管理规范 新药生产 GMP(Good manufacturing practice)药品生产质量管理规范 GSP(Good supply practice)药品经营质量管理规范 药品注册管理办法明确药品注册的工作程序，这些工作程序保证了注册过程中的质量管理 GLP：提高药物非临床研究
9、的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性。基本内容包括：湿件、硬件和软件 GCP：是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。该标准要保证试验结果的准确、可靠，并保证受试者的权利、整体性和隐私受到保护。GMP：防止差错，防止交叉污染 GSP：药品经营企业必须围绕保证药品质量的宗旨，从药品管理和人员、设备、采购、入库、储存、出库、销售等环节建立一套完整的质量保证体系。新药上市流程 质量管理要求 质量管理内容 新药研发的质量管理新药研发的质量管理 一切行为有标准一切行为有标准 一切操作有记录一切操作有记录 一切过程有监控一切过程有监控 一切差错可追溯一
10、切差错可追溯 新药注册资料要求新药注册资料要求 （一）综述资料 1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料 7.药学研究资料综述。8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15.直接接触药品的包
11、装材料和容器的选择依据及质量标准。新药注册资料要求新药注册资料要求（三）药理毒理研究资料 16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力
12、学试验资料及文献资料。（四）临床试验资料 28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。新药临床前试验的申报与审批流程 申请人完成临床前研究，填写药品注册申请表，向PFDA报送有关资料 PFDA形式审查，符合要求受理，出具药品注册受理通知书 PFDA自受理5日内组织对研制情况及原始资料现场核查，对申报资料初步审查 PFDA自受理申请后30日内完成对研制情况审查等，将资料审查意见、现场核查报告以及申报资料送交CDE技术审评，并通知申请人 CDE组织医学、药学等人员对申报资料进行技术审评（90/8
13、0日）SFDA审批（20日）药物临床试验批件 10日内送达 审批意见通知件 10日内送达 申请人4个月内一次性补充资料 CDE对补充资料技术审评（30/27）日）生物制品抽取3个批号样品，送药检所检验，检验报告寄CDE，并送申请人 申请人完成临床研究，填写药品注册申请表，向PFDA报送有关资料 PFDA形式审查，符合要求受理，出具药品注册受理通知书 申请人6个月内提出认证申请，CCD30日内对批量生产过程现场检查，抽取1批样品，现场检查报告10日内送CDE PFDA 5日内组织对临床试验及有关原始资料现场核查，抽取3个批号样品 PFDA 30日内完成临床试验现场检查，将资料审查意见、核查报告以
14、及申报资料送交CDE技术审评 CDE组织医学、药学等人员对申报资料进行技术审评，必要时补充资料（150/120）。CDE技术审评合格，给申请人下发生产现场检查通知，并告知药品认证中心（CCD）SFDA依据CDE综合意见，做出审批决定（20日）符合规定下发新药证书/药品注册批件，10日内送达 不符合规定，审批意见通知件10日内送达 向中检所报送制备标准物质的原材料及有关资料 CCD根据技术审评意见、CCD生产现场检查报告、药检所检验结果形成综合意见，上报SFDA 送标准复核的药品药检所检验，报 告 寄 CDE、PFDA和申请人 申请人4个月内一次性补充资料 CDE对补充资料技术审评（50/40）
15、新药生产的申报与审批流程 案例一的分析 项目完成了新药筛选阶段的工作，具开发前途。临床前研究内容不完整，研究未按GLP要求，需重新进行临床前的安全评价。需按GCP的要求组织临床工作。需按新的药品注册管理办法组织申报资料的编制整理并完成注册。项目具有开发的前景但目前所做的研究工作不规范，开发周期长（8-10年），研究投入大（千万级的投入），有一定的开发风险。在当今世界上，发现一个新药后，临床前药理毒理学研究平均3年，临床研究平均需要5年，审批上市平均需要2年，三者相加平均10年；而耗资平均约需3-5亿美元。而且一个新化合物能最终成为新药上市的概率仅为1/10000。据资料统计，平均每年研究出10
16、000个新化学实体，可以初步筛选出大约200个（成功率为2%）进入临床前动物实验；通常有一半（成功率50%）不能通过安全评价，剩下的100个可以进入临床试验阶段；临床试验再淘汰90%，大约只有10种新药可获准注册上市；再经过监测期，可能只剩下1-3种新药能得到临床界的认可。1994年在国外上市，2002年发现其严重的肝肾不良反应，SFDA进行公告。项目停止，前期已投资200300万元 据美国食品和药物管理局统计，自“奈法唑酮”1994年开始销售以来，该局接到了至少55例肝功能衰竭病例和39例肝脏受损不太严重的病例。在肝功能衰竭病例中，20人先后死亡。2002年，食品和药物管理局在“奈法唑酮”标签上添加了伤肝警告，但同时坚称肝中毒属于罕见风险，向病人发出警告就足可避免。世界卫生组织和加拿大药管当局去年比较了一些畅销抗抑郁药，结果发现只有“奈法唑酮”与肝脏严重受损有关。案例二：国家二类新药盐酸奈法唑酮新药开发 药品注册的分类 药品注册申请包括：新药申请 仿制药申请 进口药品申请 补充申请和再注册申请。案例三:紧急避孕药诺爽的开发 申报过程一波三折 诺爽的生物等效性试验 生物利用度(bioa
