1、第二十二章第二十二章 肾素血管紧张素肾素血管紧张素-醛固酮系统药理醛固酮系统药理 一、一、肾素血管紧张素肾素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统及意义（了解）及意义（了解）二、二、肾素血管紧张素肾素血管紧张素-醛固酮系统阻断药醛固酮系统阻断药 1 1、血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIACEI）共性共性（掌握）（掌握）常用的常用的ACEIACEI（熟悉）熟悉）2 2、ATAT1 1-R R阻断剂阻断剂 作用特点作用特点及应用（掌握）及应用（掌握）ACEIACEI与与ATAT1 1-R R阻断剂合用（熟悉）阻断剂合用（熟悉）常用药常用药（熟悉）（熟悉）3 3、醛固酮醛固酮-R
2、R阻断剂（见利尿剂）阻断剂（见利尿剂）参与心血管系统功能调节的主要因素参与心血管系统功能调节的主要因素 神经调节神经调节:交感交感NS NA,ADNS NA,AD 体液调节体液调节:RAAS RAAS BK-PGS ET NOET NO AVP EDRF ANP 肾素血管紧张素肾素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统 激肽系统激肽系统 (Renin(Renin-angiotensinangiotensin-aldosterone system RAAS)(kinin system)aldosterone system RAAS)(kinin system)血浆血浆 组织组织 血管紧张素原血管紧张素
3、原(肝肝)激肽原激肽原 肾素肾素(肾肾)激肽释放酶激肽释放酶 血管紧张素血管紧张素(血浆血浆)缓激肽缓激肽(BK)(BK)心心,血管的糜酶血管的糜酶 ACEACE(肺肺/血浆血浆)ACEACE 血管紧张素血管紧张素(Ang)(Ang)肾肾,心心,脑脑,血管分泌血管分泌 失活失活 B B2 2-R R PLC(+)PLC(+)血管紧血管紧 多数多数 ATAT1 1-R R 少数少数 ATAT2 2-R R 张素张素 长期长期 NOS+NOS+胞内钙胞内钙 IPIP3 3 醛固酮醛固酮 心心+NA +NA 心血管心血管 细胞凋亡细胞凋亡 NO NO PLAPLA2 2 血管血管+,CA +,CA
4、增生增生 水钠储留水钠储留 血管扩张血管扩张 PGIPGI2 2 血压血压 血压血压 ,抗心抗心,血管增生血管增生 交感张力交感张力 肾内压力肾内压力 Na+负反馈负反馈 胞内胞内cAMP ACEIACEI ATAT1 1-R R阻断剂阻断剂 螺内酯螺内酯 交感张力交感张力 肾内压力肾内压力 Na+负反馈负反馈 胞内胞内cAMP 意义意义:1 1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期后期 失代偿。失代偿。2 2、在高血压、心肌肥大、在高血压、心肌肥大、CHFCHF等病理过程中，等病理过程中，RAASRAAS亢亢 进，引起进，引起 心肌肥大、血
5、管增生硬化，降低心肌、血心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血 管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液 因素。因素。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 (angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，19811981年正年正式应用于临床，
6、至今已有式应用于临床，至今已有2020年的历史，在心血管疾病的年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界世界8080多个国家得到广泛使用。现已批准上市的多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEIACEI至至少有少有1717种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、血压、CHFCHF等心血管疾病的重要药物。等心血管疾病的重要药物。一、化学结构与分类（了解）一、化学结构与分类（了解）ACEIACEI的化学结构和构效关系的化学结构和构效关系 ACEIACEI与与ACEA
7、CE的的ZnZn2+2+结合，抑制其活性。结合，抑制其活性。现有药物与现有药物与ZnZn2+2+结合的基团有三类：结合的基团有三类：巯基（巯基（SHSH）结合：如卡托普利）结合：如卡托普利 羧基（羧基（COOHCOOH）结合：如依那普利等）结合：如依那普利等 磷酸基（磷酸基（POOPOO）结合：如福辛普利）结合：如福辛普利 药物与药物与ZnZn2+2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。作用强度和作用持续时间。含羧基的含羧基的ACEIACEI作用强、持久。作用强、持久。活性药与前药：与活性药与前药：与ZnZn2+2+结合的必须是结合的必
8、须是SH SH、POO POO COOHCOOH，有些药（依那普利、福辛，有些药（依那普利、福辛 普利等）为前体，须在体内转化后才普利等）为前体，须在体内转化后才 能起效。能起效。二、药理作用二、药理作用 应用应用 醛固酮减少醛固酮减少 血管扩张血管扩张 NANA，CACA减少减少 阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞 抗抗ASAS作用作用(含含SHSH的有抗氧化作用的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用胰岛素增敏作用 高血压高血压 CHFCHF及及 心肌梗死心肌梗死 糖尿病肾病糖尿病肾病 及其它肾病及其它肾病 血
9、压血压 缓激肽缓激肽 堆积堆积 减少减少AngAng 生成生成 心、心、血管血管保护保护作用作用 三、不良反应：轻微。三、不良反应：轻微。首剂低血压（首剂低血压（3%3%）：）：POPO吸收快，吸收快，F F高，宜小量开始。高，宜小量开始。肾功能损伤：肾功能损伤：对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于用后会加重肾功能损伤，由于影响影响AngAng对出对出 球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致 滤过率与肾功能降低滤过率与肾功能降低 。咳嗽（咳嗽（5 5-20%20%）：无痰干咳，是被迫停药的
10、主要原因，可）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和能与肺内缓激肽和PGPG积聚有关，吸入色甘酸积聚有关，吸入色甘酸 二钠可缓解，二钠可缓解，依那普利依那普利,赖诺普利赖诺普利 卡托普利卡托普利 福辛普利。福辛普利。血管神经性水肿：用药血管神经性水肿：用药1 1月内出现，多发生在面、口腔、鼻月内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。部与缓激肽增多有关。5.5.低血糖：低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少醛固酮减少 高血钾高血钾:AngIIAngII减少，引起醛固酮减少，减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在有个体差异
11、，在 肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEIACEI可经乳汁分泌。可经乳汁分泌。含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等 AngAng减少减少 缓激肽增多缓激肽增多 卡托普利（卡托普利（captopril):captopril):第一个用于临床的第一个用于临床的ACEIACEI 1 1、POPO吸收快，吸收快，F F为为75%75%，易受食物影响，宜餐前服用。，易受食物影响，宜餐前服用。2 2、含、含-SHSH
12、，起效快，药后，起效快，药后1h1h达峰值，降压效果与达峰值，降压效果与RAASRAAS的状的状 态有关，肾素水平高的态有关，肾素水平高的/低盐饮食低盐饮食/服利尿药者，降压服利尿药者，降压 持续持续8 8-12h12h；可清除自由基，保护缺血心肌。；可清除自由基，保护缺血心肌。3 3、可用于高血压、可用于高血压、CHFCHF、心肌梗死、心肌梗死、糖尿病肾病糖尿病肾病（FDAFDA批批 准唯一用于此病的准唯一用于此病的ACEIACEI）4 4、毒性小，耐受性好。、毒性小，耐受性好。依那普利（依那普利（enalapril):enalapril):1 1、口服易吸收，不受食物影响。口服易吸收，不受
13、食物影响。2 2、在体内需转化，在体内需转化，起效慢起效慢（药后（药后4 4-6h6h达峰值），达峰值），维维 持时间长持时间长（24h24h），），作用强作用强（ACEACE抑制作用是卡托抑制作用是卡托 普利普利1010倍倍)。3 3、可用于高血压、可用于高血压、CHF CHF。4 4、毒性小毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SHSH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。赖诺普利（赖诺普利（lisinopril):lisinopril):1 1、口服吸收、口服吸收30%30%，不受食物影响。，不受食物影响。2
14、2、含、含-COOHCOOH，可直接起效，可直接起效，作用及维持时间比依那作用及维持时间比依那 普利稍强。普利稍强。3 3、应用及不良反应同依那普利。、应用及不良反应同依那普利。福辛普利（福辛普利（fosinopril):fosinopril):1 1、口服吸收、口服吸收36%36%，属前药，需转化起效。，属前药，需转化起效。2 2、亲脂性高亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短 3 3、经、经肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄，在肝，在肝/肾功能减退者，不需减肾功能减退者，不需减 量，较少引起蓄积中毒。量，较少引起蓄积中毒。4 4、应用及不良反应同依那普利
15、、应用及不良反应同依那普利。血管紧张素血管紧张素受体（受体（ATAT1 1受体）拮抗药，作用更为专一。受体）拮抗药，作用更为专一。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。特点及应用特点及应用 1 1、直接阻断、直接阻断AngII AngII 与受体的结合。与受体的结合。（1 1）拮抗）拮抗ACEACE及糜酶旁路产生的及糜酶旁路产生的AngIIAngII，阻断作用更完全，阻断作用更完全 （2 2）拮抗）拮抗AngIIAngII的促生长作用的促生长作用 （3 3）反馈性肾素增加，激活）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激受体，进而激活缓激 肽肽-NO途径
16、，舒张血管，降低血压。途径，舒张血管，降低血压。2 2、用途似、用途似ACEIACEI。3 3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。ATAT1 1受体拮抗药与受体拮抗药与ACEIACEI比较及合用问题：比较及合用问题：1 1、ATAT1 1受体拮抗药不抑制受体拮抗药不抑制ACEACE，不产生，不产生缓激肽增多缓激肽增多（不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维 蛋白原的作用）。蛋白原的作用）。在不能耐受在不能耐受ACEIACEI的咳嗽病人，可改用的咳嗽病人，可改用ATAT1 1受体拮抗药。受体拮抗药。2 2、拮抗、拮抗ACEACE及糜酶旁路产生的及糜酶旁路产生的AngIIAngII，阻断作用更完全阻断作用更完全。3 3、但、但缺乏对心血管保护作用缺乏对心血管保护作用。ACEIACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良 反应未见增加，有一定使用前景。反应未见增加，有一定使用前景。氯沙坦（氯沙坦（losartan)losartan)1 1、POPO吸收，吸收，F F为为3
