1、2023/2/23 1 前言 抗菌药的研制开发和临床应用是二十世纪医学领域中的重大成就，曾被视为彻底消灭微生物病原的有效手段，它拯救了千千万万人的生命，但在新的世纪，人类对抗菌药物的应用面临巨大的挑战。2023/2/23 2 一、内酰胺类抗生素 内酰胺类是指其主核结构上含有内酰胺环的一大类抗生素，按其结构特点分为：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氧头孢烯类、单环类及内酰胺酶抑制剂。其核心结构如下图：2023/2/23 3 一、内酰胺类抗生素 青霉烷类 2023/2/23 4 一、内酰胺类抗生素 碳青霉烯类 2023/2/23 5 一、内酰胺类抗生素 头孢烯类 2023/2/23 6 一、内酰
2、胺类抗生素 抗菌作用机制 通过与细菌胞膜的靶蛋白青霉素结合蛋白(Penicilin-binding proteins,PBPs）相结合，干扰细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，属于繁殖期杀菌剂。每个细菌约含有数千个PBP分子。PBPs具有酶活性，一些PBPs为胞壁合成所必需的粘肽水解酶和内切酶。2023/2/23 7 一、内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素通过与PBPs竞争性结合，使粘肽链无法交联生成胞壁和中隔，干扰细菌分裂，使细菌呈丝状伸长或进而形成球状体，继而破裂死亡。2023/2/23 8 一、内酰胺类抗生素 （一）青霉素类 (1)青霉素 窄谱，特点：对青霉素酶不稳定，对肺炎链球菌、链球菌、肠球
3、菌、不产酶的葡萄球菌有效，对脑膜炎奈瑟菌、不产酶淋病奈瑟菌、百日咳杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、G+厌氧菌、螺旋体、放线菌等有强大抗菌活性。对G杆菌无效。2023/2/23 9 一、内酰胺类抗生素 适应征：脓皮病、蜂窝织炎、中耳炎、败血症、猩红热、白喉、破伤风、梅毒、淋病以及各种敏感菌所致肺部感染。2023/2/23 10 一、内酰胺类抗生素 （一）青霉素类 (2)耐酶青霉素 窄谱，特点：对G+球菌产 生的青霉素酶稳定。除对产青霉素酶的葡萄球菌有抗菌作用外，对各类链球菌、脑膜炎球菌的抗菌作用明显低于青霉素。对G杆菌无抗菌活性。2023/2/23 11 一、内酰胺类抗生素 适应征：用于耐青霉素的产酶
4、葡萄球菌所致感染治疗。MRSA，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRSCoN)对本组耐药。2023/2/23 12 一、内酰胺类抗生素 （一）青霉素类 (3)广谱青霉素 对G+球菌作用略逊于青霉素G，但对大肠 杆菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌、沙门氏菌等G杆菌有抗菌作用，如氨苄西林、阿莫西林。2023/2/23 13 一、内酰胺类抗生素 适应征：各种敏感菌所致局部及全身感染，肠球菌感染或化脑可首选。目前耐药率很高，对克雷白杆菌、假单胞菌等均无效。2023/2/23 14 一、内酰胺类抗生素 (4)主要抗G菌的青霉素 美西林：侧链含脒基。特点：对G杆菌作用强。对大肠杆菌、克雷白杆菌、沙门菌、志贺菌、枸
5、橼酸杆菌较氨苄西林强数倍至数十倍，对假单胞菌、不动杆菌、流感嗜血杆菌无效。对G+球菌作用微弱，t1/2为0.650.81小时。2023/2/23 15 一、内酰胺类抗生素 替莫西林：青霉素主核连甲氧基而成，对内酰胺酶很稳定，特点：对G杆菌有较强抗菌作用，对氨苄西林及头孢菌素类耐药的多数肠杆菌科细菌仍敏感，但 对 假 单 胞 菌 和 厌 氧 菌 无 效，t1/2 4.55.4小时。2023/2/23 16 一、内酰胺类抗生素 (5)抗假单胞菌青霉素 羧苄西林：除对一般G杆菌有抗菌活性外，对假单胞菌有抗菌活性，现耐药菌株增多。替卡西林：作用较羧苄西林强2-4倍，血浓度高，多用于铜绿假单胞菌、变形杆
6、菌、肠杆菌的感染治疗，对内酰胺酶不够稳定。2023/2/23 17 一、内酰胺类抗生素 (6)酰脲类青霉素：呋苄西林、阿洛西林、哌拉西林等 特点：对G杆菌作用更强，对内酰胺酶也较稳定。，呋苄西林对铜绿假单胞菌的抗菌活性较羧苄西林强16倍，阿洛西林较羧苄西林强4-8倍。2023/2/23 18 一、内酰胺类抗生素 哌拉西林（piperacillin）：为青霉素中的佼佼者，特点：对G+和G杆菌、厌氧菌均有抗菌作用，尤其对克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌作用强；对假单胞菌、肠球菌、脆弱类杆菌也有较好的抗菌活性，对绿脓杆菌产生的青霉素酶较氨苄西林和阿莫西林稳定，但对其他细菌产生的青霉素酶不稳定。本品
7、血清蛋白结合率低，组织内分布良好，剂量为80200mg/kg，分2-4次静脉给药。2023/2/23 19 一、内酰胺类抗生素 福米西林(Formidacillin)为青霉烷主核连接甲酰胺基，对肠杆菌和铜绿假单胞菌具很强的作用，比青霉素强1020倍，与亚胺培南相近，对内酰胺酶高度稳定。2023/2/23 20 一、内酰胺类抗生素 阿扑西林（Aspoxicillin）其主核部位对 PBP2和PBP1A有高度亲和力，同时侧链上的N-甲基-D-门冬酰胺基与苯甘氨酰基部分又与革兰氏阴性杆菌特有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸相亲和,是一种具双重作用的杀菌剂。2023/2/23 21 一、内酰胺类抗生素 对G
8、 、G+菌均有很强的抗菌活性。组织分布广，蛋白结合率低，是迄今青霉素类游离浓度最高者。作用范围：葡萄球菌、奈瑟菌、肠球菌、肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌以及脆弱类杆菌感染，总有效率达90%，不良反应少。2023/2/23 22 一、内酰胺类抗生素 （二）头孢菌素类 其基本结构为7-氨基头孢烷酸(7ACA)，按抗菌谱和抗菌活性分四代。2023/2/23 23 一、内酰胺类抗生素 第一代头孢菌素的特点：1、对G+菌包括耐青霉素金葡菌较第三代强，对肠杆菌科基本无效。2、对各种内酰胺酶的稳定性差。3、对肾脏具一定毒性。4、对青霉素酶稳定，但易被大多数头孢菌素酶 破坏。目前应用较多的为头孢唑啉c
9、efazoline）。2023/2/23 24 一、内酰胺类抗生素 第二代头孢菌素特点 1、对G+菌和多数肠杆菌科细菌具相当活性，对绿脓杆菌无效。2、对各种内酰胺酶较稳定。3、对肾脏毒性较小。2023/2/23 25 一、内酰胺类抗生素 代表药物：头孢西丁(cefoxitin)、美福仙，主要作用于大肠杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌及其他杆菌感染，对脆弱杆菌及坏死梭形菌等混合感染有高效，小儿剂量100-200mg/kg，分3-4次静脉滴注。2023/2/23 26 一、内酰胺类抗生素 头孢美唑（cefmetazole），对G+球菌和G-杆菌有强大的抗菌活性，较头孢西丁强2-8倍，对内酰胺酶高度稳定，本
10、品诱导细菌产酶作用弱，细菌不易产生耐药。头孢呋辛（cefuroxime），广谱、耐酶、高血浓度，能透过血脑屏障，剂量30-100mg/kg/day，分3-4次静脉滴注。2023/2/23 27 一、内酰胺类抗生素 头孢替安酯（cefotiam hexetil）口服剂，对革兰氏阳性球菌作用与头孢呋辛相近，对G-杆菌较头孢呋辛稍弱，对厌氧菌也有活性。头孢克洛（cefaclor）对G-菌作用明显优于第一代头孢菌素，对产酶流感嗜血杆菌有 很 强 抗 菌 活 性，口 服 吸 收 率 高 达85%90%，血浓度高。2023/2/23 28 一、内酰胺类抗生素 第三代头孢菌素 特点：1、对G+菌类具有相当活
11、性，但较第一代 头孢菌素为弱，对G-杆菌包括绿脓杆菌 均有较强作用。2、有一定量渗入炎症脑脊液中。3、对内酰胺酶更为稳定。4、对肾脏毒性更小。2023/2/23 29 一、内酰胺类抗生素 头孢噻肟 最早用于临床的第三代头孢菌素，作用范围：对肠杆菌科、流感嗜血杆菌、淋球菌活性极强，对厌氧菌也有作用，对铜绿假单胞菌活性不满意。进入人体后，其代谢产物去乙酰头孢噻肟对革兰氏阳性球菌、厌氧菌活力增强，使本品抗菌谱更广，作用更持久。2023/2/23 30 一、内酰胺类抗生素 头孢曲松 具广谱、长效、高效、低毒等特点。对变形杆菌、嗜血杆菌、脑膜炎双球菌抗菌活性优于头孢噻肟，t 1/2 为8小时，为三代头孢
12、中最长者。每天一次给药即可，小儿每日80mg/kg。2023/2/23 31 一、内酰胺类抗生素 头孢地嗪(Cefodizime)是一个兼具免疫调节作用的头孢菌素。能增强巨噬细胞功能及B淋巴细胞应答性，修复NH细胞功能和白细胞介素I，干扰素的产生。抗菌谱与头孢噻肟相似，但t1/2较长，3.53.7小时。2023/2/23 32 一、内酰胺类抗生素 头孢他啶Ceftazidime 抗菌谱广，对G-杆菌在三代头孢中为最强，尤其对铜绿假单胞菌是所有抗菌药物中最强者。对萄葡球菌、厌氧菌及肠球菌作用弱，主要用于铜绿假单胞菌及其他G-杆菌的严重感染。2023/2/23 33 一、内酰胺类抗生素 头孢咪诺C
13、efminox 除作用于PBP外，又作用于细菌胞壁的肽聚糖，发挥双重抗菌作用，有强力快速的杀菌效果。对G-、G+菌均有较强的抗菌性。对铜绿假单胞菌作用弱。2023/2/23 34 一、内酰胺类抗生素 第三代口服头孢菌素 头孢地尼(Cefdinir)抗G+作用优于头孢 克洛。对肠球菌亦有中等程度的抗菌作用。头孢布烯(Ceftibutin)抗G+作用不如头孢克洛。2023/2/23 35 一、内酰胺类抗生素 头孢克肟，头孢他美脂，头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢妥仑酯，对G-菌有显效，但对绿脓杆菌、葡萄球菌、肠球菌大多耐药，头孢特仑酯对萄葡球菌作用相对较强。2023/2/23 36 一、内酰胺类抗生素
14、 第四代头孢菌素 特点：1、抗菌谱扩大。部分品种对萄葡球菌作用增强，部分品种对铜绿假单胞菌作用增强。2、对G-杆菌具极强抗菌作用，部分耐第三代头孢菌素的肠杆菌对本类敏感。2023/2/23 37 一、内酰胺类抗生素 第四代头孢菌素 特点：3、对细菌细胞膜的穿透性增强，对PBPs 有高度的亲和力。4、具有较低的-内酰胺酶亲和性与诱导 性，对染色体介导和部分质粒介导的 -内酰胺酶稳定。2023/2/23 38 一、内酰胺类抗生素 头孢匹罗(Cefopirome)抗菌谱广，对G-杆菌作用极强，优于头孢他啶，包括耐头孢他啶阴沟肠杆菌，枸椽酸杆菌均敏感，对铜绿假单孢菌、不动杆菌也具抗菌活性。对MRSA，
15、肠球菌作用中等。血清蛋白结合率约10%，t1/2约2小时。2023/2/23 39 一、内酰胺类抗生素 头孢匹肟(Cefepime)对葡萄球菌作用为头孢他啶的4-8倍，对MRSA无效，对肠球菌、类杆菌作用弱，对铜绿假单胞菌与头孢他啶相近，血清蛋白结合率16%19%，t1/2为2小时。2023/2/23 40 一、内酰胺类抗生素 头孢丽丁(Cefolidin)抗绿脓杆菌活性比头孢他啶强4倍，对其他G+、G-菌活性与头孢他啶相近。2023/2/23 41 一、内酰胺类抗生素 （三）碳青霉烯抗生素，特点：1、抗菌谱最广，复盖G+、G-厌氧菌。2、抗菌作用强，对G-菌作同点为PBP2与3，对G+菌为P
16、BP1与2，对绿脓杆菌外膜透过性强，容易通过G-菌外膜的Porin孔道，起快速杀菌作用。2023/2/23 42 一、内酰胺类抗生素 （三）碳青霉烯抗生素，特点：3、对-内酰胺酶高度稳定，但可被金属-内酰胺酶破坏。4、几乎对所有细菌均有一定的抗生素后作用(Post-antibiotic effect,PAE)。2023/2/23 43 一、内酰胺类抗生素 泰能(tienam)为亚胺培南(lmipenem)和西司他丁(cilastatin)1:1复合制剂。适用于多重耐药菌感染，多种细菌(包括厌氧菌)混合感染及病原体未查明的严重感染的经验治疗。剂量每日50mg/kg，分3-4次静脉滴注。2023/2/23 44 一、内酰胺类抗生素 帕尼培南(Penipenem)对G-、G+菌、需氧菌和厌氧菌都具强大的抗菌作用，对金葡菌和MRSA优于亚胺培南，G-菌与亚胺培南相近或稍强；对绿脓杆菌逊于亚胺培南。2023/2/23 45 一、内酰胺类抗生素 美罗培南(Meropenem)对水解肽酶I(DHP1)稳定，不需合用酶抑制剂，对G-菌及厌氧菌抗菌活性比亚胺培南更强，G+球菌的抗菌活性较亚胺培南稍弱。2
