1、非甾体类抗炎药性胃肠道损害非甾体类抗炎药性胃肠道损害 NSAID-related gut damage 谭谭 庆庆 华华 四川大学华西医院四川大学华西医院 新疆医科大学第一附属医院新疆医科大学第一附属医院 概概 述述 NSAID 水杨酸类水杨酸类 乙酰苯胺类乙酰苯胺类 吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 芳基乙酸类芳基乙酸类 芳基丙酸类芳基丙酸类 昔康类昔康类 解热作用解热作用 镇痛作用镇痛作用 消炎、消炎、抗风湿作用抗风湿作用 结构式结构式 药理特点药理特点 抑抑制制PG NSAID 临床应用领域临床应用领域 短期服用：短期服用：缓解各种疼痛、发热、普通感冒、急性肌缓解各种疼痛、
2、发热、普通感冒、急性肌肉骨骼疾病等。肉骨骼疾病等。长期服用：长期服用：风湿病、骨关节炎、原发性痛经等。风湿病、骨关节炎、原发性痛经等。心脑血管疾病、老年痴呆、结肠癌的预防。心脑血管疾病、老年痴呆、结肠癌的预防。全世界服用全世界服用NSAID：3500万人万人/d。流行病学调查：流行病学调查：5-50%有消化不良的有消化不良的表现。表现。就诊：就诊：30%；需住院治疗：；需住院治疗：1.3%，死亡率死亡率0.11%-0.22%。NSAID的应用呈现上升趋势；治疗的应用呈现上升趋势；治疗进展不大。进展不大。胃肠道(20%)肝(5%)胃肠道是胃肠道是NSAID副作用的主要发生部位。副作用的主要发生部
3、位。胃肠道是胃肠道是NSAID致命性副作用的常见器致命性副作用的常见器官。官。发病机理 NSAID 增加粘膜下增加粘膜下血管内白细血管内白细胞粘附。胞粘附。离子捕获离子捕获 H+反渗反渗 间接作用间接作用 直接作用直接作用 换制环氧合酶（换制环氧合酶（COX）(Cyclooxygenase)吸收入血吸收入血 肠道接触肠道接触 全身作用全身作用 肠肝肠肝循环循环 局部毒性局部毒性 离子捕获+脂溶性的脂溶性的NSAIDs 低低pH下的下的NSAID 氧化磷酸化解偶联氧化磷酸化解偶联 抑制电子传递抑制电子传递 消耗消耗ATP 通透性通透性增加增加 局部炎局部炎症反应症反应 细胞完整性和细胞细胞完整性
4、和细胞间完整性破坏间完整性破坏 前列腺素前列腺素E2合成减少合成减少 花生四烯酸花生四烯酸 COX1 COX2 PGG2 PGH2 PGE2 其它产物其它产物 细胞膜磷脂细胞膜磷脂 PGE2异构酶异构酶 结构型 生理性 诱导型 炎症、肿瘤 X X PGE2的胃粘膜保护的胃粘膜保护 PGE2 胃粘膜上皮细胞胃粘膜上皮细胞 粘液、粘液、HCO3-粘膜下血液增加粘膜下血液增加 直接细胞保护作用直接细胞保护作用 H+和其它损伤因素和其它损伤因素 X NSAID相关性胃肠道损害相关性胃肠道损害 1、胃和十二指肠、胃和十二指肠 3、大肠、肛管、大肠、肛管 4、食管、食管 2、小肠、小肠 NSAID相关性胃
5、、十二指肠损害 表表 现现 形形 态态 病病 生生 愈愈 合合 发生率发生率 NSAID相关性胃、十二指肠损害的两种类型相关性胃、十二指肠损害的两种类型 急性（急性（1-2W）慢性（慢性（4W）胃窦、体粘膜红斑，表胃窦、体粘膜红斑，表浅糜烂，粘膜下出血。浅糜烂，粘膜下出血。胃窦糜烂、溃疡胃窦糜烂、溃疡 十二指肠溃疡、糜烂十二指肠溃疡、糜烂 小小(3-5mm)、浅浅 大、深大、深 局部作用，局部作用，pH相关相关 全身性，全身性，PG相关相关 快、无瘢痕快、无瘢痕 慢、易发生并发症慢、易发生并发症 60-100%5-30%比其它人群高比其它人群高10-30倍。倍。胃胃 病病 在病因作用引起的在病
6、因作用引起的胃粘膜病变胃粘膜病变。主要表现为上皮损伤及上皮细胞再生。主要表现为上皮损伤及上皮细胞再生。没有局部胃粘膜炎症或炎症很轻。没有局部胃粘膜炎症或炎症很轻。NSAID胃病胃病 粘膜损害特征粘膜损害特征 1.多发性胃、十二指肠粘膜糜烂、溃疡。多发性胃、十二指肠粘膜糜烂、溃疡。2.粘膜活检无炎性细胞浸润。粘膜活检无炎性细胞浸润。3.40-60%发生在用药后的头三个月内。发生在用药后的头三个月内。NSAID胃病胃病 粘膜表浅病粘膜表浅病变：糜烂。变：糜烂。NSAID溃疡溃疡 NSAID相关性胃相关性胃十二指肠损害十二指肠损害 NSAID胃病胃病 NSAID溃疡溃疡 并发症并发症 粘膜表浅病粘膜
7、表浅病变：糜烂。变：糜烂。并发症并发症 临床表现临床表现 最常见的是消化不良症状最常见的是消化不良症状(约约60%)上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹饱胀、嗳气、食欲减退等。腹饱胀、嗳气、食欲减退等。NSAID相关性胃溃疡：相关性胃溃疡：10-40%；十二；十二指肠溃疡：指肠溃疡：5-15%。19%表现为非溃疡性消化不良。表现为非溃疡性消化不良。严重时可有腹痛。老年病人有时仅以严重时可有腹痛。老年病人有时仅以缺铁性贫血就诊缺铁性贫血就诊。大多数没有症状，症状与胃镜下所见大多数没有症状，症状与胃镜下所见不一致。不一致。并并 发发 症症 主要为上消化道出血、穿孔及梗
8、阻，主要为上消化道出血、穿孔及梗阻，esp.出出血和穿孔。血和穿孔。NSAID使溃疡穿孔的危险性增加使溃疡穿孔的危险性增加5 8 倍倍,使使溃疡合并出血的危险性增加溃疡合并出血的危险性增加3 5 倍。倍。大多数无临床症状，而无症状的大多数无临床症状，而无症状的NSAID溃疡溃疡更易并发出血、穿孔。更易并发出血、穿孔。致命性胃肠并发症可能是胃肠粘膜损害的首发致命性胃肠并发症可能是胃肠粘膜损害的首发表现。表现。长期用药者长期用药者 溃疡发病率：溃疡发病率：GUDU。有出血、穿孔等并发症的溃疡有出血、穿孔等并发症的溃疡50%以以上为上为DU。并发出血原因：并发出血原因：NSAID溃疡、胃粘膜糜烂。溃
9、疡、胃粘膜糜烂。原有的无症状溃疡、息肉、憩室。原有的无症状溃疡、息肉、憩室。NSAID相关性胃肠道损害相关性胃肠道损害 1、胃和十二指肠、胃和十二指肠 3、大肠、肛管、大肠、肛管 4、食管、食管 2、小肠、小肠 占占NSAID胃肠道不良反应中的胃肠道不良反应中的40%。服用非选择性服用非选择性NSAID的类风关病人中，的类风关病人中，0.9%出出现严重小肠并发症。现严重小肠并发症。服选择性服选择性NSAID的病人，胃肠道不良反应可减的病人，胃肠道不良反应可减少少46%。NSAID相关性小肠病变 小肠病变小肠病变 糜烂、溃疡、出血、肠腔狭窄和穿孔等。糜烂、溃疡、出血、肠腔狭窄和穿孔等。很难获得组
10、织结果。很难获得组织结果。小肠穿孔多由小肠穿孔多由NSAID缓释片引起。缓释片引起。主要临床表现主要临床表现 腹痛、黑便、便血或隐性出血。腹痛、黑便、便血或隐性出血。小肠狭窄或穿孔。小肠狭窄或穿孔。腹泻腹泻、吸收不良、贫血、蛋白丢失性肠病等。、吸收不良、贫血、蛋白丢失性肠病等。一项流行病学资料提示，一项流行病学资料提示，26%的的NSAID服用者服用者大便隐血阳性。大便隐血阳性。糜烂、出血糜烂、出血 小肠溃疡小肠溃疡 狭窄狭窄 点片状红斑，红点，非特异改变点片状红斑，红点，非特异改变 淋巴管扩张的白点；淋巴管扩张的白点；纵行糜烂，纵行糜烂，阿扶它样溃疡阿扶它样溃疡 白色瘢痕；白色瘢痕；出血；出
11、血；膜状狭窄膜状狭窄 各种形态及深度的溃疡各种形态及深度的溃疡 常规检查：贫血，低蛋白血症，隐血阳性常规检查：贫血，低蛋白血症，隐血阳性等。等。小肠通透性检查：小肠通透性检查：内镜检查：黏膜水肿，局灶性或弥漫性充内镜检查：黏膜水肿，局灶性或弥漫性充血，红斑，糜烂，溃疡或阿扶他溃疡血，红斑，糜烂，溃疡或阿扶他溃疡,肠腔肠腔狭窄或出血。狭窄或出血。NSAID相关性胃肠道损害相关性胃肠道损害 1、胃和十二指肠、胃和十二指肠 3、大肠、肛管、大肠、肛管 4、食管、食管 2、小肠、小肠 大肠、肛管病变 NSAID性大肠、肛管病变少见。性大肠、肛管病变少见。结肠炎、直肠炎：结肠炎、直肠炎：类似炎症性肠病的
12、表现：溃疡、出血、狭窄、类似炎症性肠病的表现：溃疡、出血、狭窄、梗阻、穿孔或憩室穿孔。梗阻、穿孔或憩室穿孔。直肠栓剂：其中直肠栓剂：其中10-30%的病人有直肠的病人有直肠疼痛、肛门坠胀、水样泻。疼痛、肛门坠胀、水样泻。所有所有NSAID，包括低剂量阿司匹林都可，包括低剂量阿司匹林都可引起这些病变。引起这些病变。NSAID相关性胃肠道损害相关性胃肠道损害 1、胃和十二指肠、胃和十二指肠 3、大肠、肛管、大肠、肛管 4、食管、食管 2、小肠、小肠 消化道其他部位损伤消化道其他部位损伤 NSAID食管损伤少见，急性食管食管损伤少见，急性食管粘膜损伤更少。粘膜损伤更少。长期应用长期应用NSAID可致
13、食管损害可致食管损害 食管炎、食管溃疡。食管炎、食管溃疡。严重者可造成食管狭窄。严重者可造成食管狭窄。NSAID性胃肠道损害的相关问题性胃肠道损害的相关问题 NSAID使用几小时至几天使用几小时至几天,就可致胃粘就可致胃粘膜形成瘀点、糜烂。膜形成瘀点、糜烂。大约大约1 周或更长时间导致急性溃疡。周或更长时间导致急性溃疡。停药后几天对血小板及粘膜前列腺素合停药后几天对血小板及粘膜前列腺素合成的抑制作用仍存在，而小肠损害可能成的抑制作用仍存在，而小肠损害可能持续持续6月月-12月。月。1、NSAID的用药疗程的用药疗程 内镜资料显示内镜资料显示:服用服用NSAID初始初始3 个月内个月内,有有10
14、%20%的患者发生的患者发生GU,4%10%发生发生DU。溃疡发生的危险性在溃疡发生的危险性在NSAID用药初始用药初始1个个月内最高。月内最高。NSAID的使用随疗程延长危险性降低。的使用随疗程延长危险性降低。有证据显示有证据显示,重复应用重复应用NSAID后，约后，约90%的的人会出现不同程度的胃粘膜适应性人会出现不同程度的胃粘膜适应性,使粘膜使粘膜损伤逐渐减轻。损伤逐渐减轻。可以产生适应性的可以产生适应性的NSAID 阿司匹林、依托度酸、萘普生、双氯芬酸等。阿司匹林、依托度酸、萘普生、双氯芬酸等。且不同药物产生的胃适应能力亦不相同且不同药物产生的胃适应能力亦不相同,以以萘普生较弱。萘普生
15、较弱。2、NSAID的用药剂量与剂型 NSAID的胃肠道毒性作用呈剂的胃肠道毒性作用呈剂量依赖关系。量依赖关系。大多数大多数NSAID在中、低剂量应在中、低剂量应用时用时,其其OR 在在2 4 之间。之间。30mg/d 的阿司匹林仍可导致的阿司匹林仍可导致胃肠出血。胃肠出血。阿斯匹林剂量与危险因素阿斯匹林剂量与危险因素2.33.13.60123475mg/d 150mg/d300mg/d阿斯匹林剂量相对危险因素英国一项大宗研究显示英国一项大宗研究显示 目前所有的阿司匹林的用法都可引起溃疡。目前所有的阿司匹林的用法都可引起溃疡。与阿司匹林的剂型无关：缓释片、肠溶片、普与阿司匹林的剂型无关：缓释片
16、、肠溶片、普通剂型。通剂型。缓释片、肠溶片引起的小肠损伤多发于远端小缓释片、肠溶片引起的小肠损伤多发于远端小肠。肠。不同类别NSAID的相对危险因素不同类别NSAID的相对危险因素1.91.83.644.64.66.327.5051015202530布洛芬布洛芬双氯芬酸双氯芬酸舒林酸舒林酸萘普生萘普生消炎痛消炎痛酮洛芬酮洛芬吡罗昔康吡罗昔康阿扎丙宗达阿扎丙宗达NSAID相对危险因素3、NSAID的用药种类 药理学上分类相同的药理学上分类相同的NSAID，在胃肠道具，在胃肠道具有完全不同的相对危险程度。有完全不同的相对危险程度。急性粘膜损伤在非阿司匹林类急性粘膜损伤在非阿司匹林类NSAID较少较少见见,且出现较晚。且出现较晚。慢性粘膜损伤在阿司匹林及非阿司匹林类慢性粘膜损伤在阿司匹林及非阿司匹林类NSAID均较常见均较常见.1.主要与其对环氧合酶主要与其对环氧合酶(COX)1、2的抑制作的抑制作用不同有关。用不同有关。倾向于抑制倾向于抑制COX-1的的NSAID风险更高，如阿风险更高，如阿司匹林。司匹林。倾向于抑制倾向于抑制COX-2的的NSAID危险性较低，如危险性较低，如萘丁美酮萘丁
