1、1 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 2 应用现状应用现状 目前已有百余个品种上市，成为全球最畅销的目前已有百余个品种上市，成为全球最畅销的药物。据统计，全世界每天约药物。据统计，全世界每天约有有30003000万人万人服用服用NSAIDs NSAIDs，每年开出，每年开出5 5亿个亿个NSAIDsNSAIDs处方。处方。在中国约占门诊总人数的在中国约占门诊总人数的1/51/51/41/4的病人应用的病人应用NSAIDsNSAIDs，其销量仅次于抗感染药，位居第二，其销量仅次于抗感染药，位居第二，NSAIDsNSAIDs是临床医师特别是骨科大夫使用最多的是临床医师特别是骨科大夫使用最多的药物之一。
2、药物之一。3 抗炎药抗炎药 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 甾体抗炎药甾体抗炎药 甾体类抗炎药甾体类抗炎药:糖皮质激素糖皮质激素 非甾体抗炎药非甾体抗炎药:解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 抗风湿病药抗风湿病药 抗痛风药抗痛风药 H1受体拮抗药受体拮抗药 4 NSAIDsNSAIDs共同作用机制共同作用机制 NSAIDsNSAIDs解热、镇痛、抗炎作用的共同解热、镇痛、抗炎作用的共同机制：抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧机制：抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶（酶（COXCOX），使），使前列腺素前列腺素（PGsPGs）的合成减）的合成减少。少。前列腺素前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各广泛存在于人和哺乳动
3、物的各种重要组织和体液中（如种重要组织和体液中（如血管、胃、肾血管、胃、肾等）等），参与多种体内功能的调节。，参与多种体内功能的调节。5 膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 COX-1(固有型固有型)前列腺素前列腺素（组织保护作用）（组织保护作用）COX-2(诱导型诱导型)前列腺素（炎症介质）前列腺素（炎症介质）炎症反应炎症反应 疼痛疼痛 发热发热 白三烯白三烯 支气管收缩支气管收缩 抑制剂抑制剂 NSAIDs(non-COX-2)Asprin 诱导物诱导物 细胞因子细胞因子 生长因子生长因子 诱导物诱导物 白介素白介素 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 抑制剂抑制剂 COX-2抑制剂抑制剂 NSAI
4、Ds(non-COX-2)Asprin COXCOX-1:1:环氧酶环氧酶-1 1 COXCOX-2:2:环氧酶环氧酶-2 2 磷脂酶磷脂酶A2A2 6 环氧合酶的生理学和病理学意义环氧合酶的生理学和病理学意义 COXCOX-1 1 COXCOX-2 2 环氧合酶亚型环氧合酶亚型 固有型固有型 诱导型诱导型 来源来源 绝大多数组织绝大多数组织 炎症反应细胞为主炎症反应细胞为主 生成条件生成条件 自然存在自然存在 刺激后诱导生成刺激后诱导生成 主要生理功能主要生理功能 保护胃粘膜保护胃粘膜 调节血小板功能调节血小板功能 调节肾功能等调节肾功能等 细胞间信号转导细胞间信号转导 骨骼肌细胞生长等骨骼
5、肌细胞生长等 病理学病理学 损伤早期的疼痛损伤早期的疼痛 炎症反应炎症反应 7 8 人们对人们对COXCOX-2 2选择性抑制剂的认识还远远不选择性抑制剂的认识还远远不够，在够，在COXCOX-1 1与与COXCOX-2 2的关系上也有争议。的关系上也有争议。研究表明，研究表明，COXCOX-1 1也参与炎症反应，而也参与炎症反应，而COXCOX-2 2对维持肾脏功能有重要意义。对维持肾脏功能有重要意义。COXCOX-2 2还发挥着别的重要的生理作用，阻断还发挥着别的重要的生理作用，阻断COXCOX-2 2有可能引起一些意想不到的副反应。有可能引起一些意想不到的副反应。不能简单地用不能简单地用
6、“好好”和和“坏坏”来判断来判断COXCOX-1 1和和COXCOX-2 2 9 20042004年年1212月美国食月美国食品和药物管理局发品和药物管理局发表了一份关于慎重表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，使用镇痛药的建议，其中包括选择性其中包括选择性COX2COX2抑制剂，因为抑制剂，因为最近有证据表明这最近有证据表明这类药物可诱发类药物可诱发心血心血管事件管事件。20042004年年9 9月，美国默沙东公司对月，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”的王牌药物“万络”(罗非昔布罗非昔布）实施全球召回。实施全球召回。10 解热镇痛药解热镇痛药
7、共同药理作用共同药理作用 1 1解热作用解热作用 内生致热原在下丘脑引起内生致热原在下丘脑引起PGEPGE合成释放增合成释放增加，加，PGEPGE作为发热介质使体温调定点升高，作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。引起发热。非甾体抗炎药抑制下丘脑非甾体抗炎药抑制下丘脑COXCOX，阻断，阻断PGEPGE的的合成，使体温调定点恢复正常。合成，使体温调定点恢复正常。只能使发热者体温下降，但不能降至正常只能使发热者体温下降，但不能降至正常体温以下体温以下,另外对正常体温没有影响。另外对正常体温没有影响。11 膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 COX-1(固有型固有型)前列腺素前列腺素（组织保护作
8、用）（组织保护作用）COX-2(诱导型诱导型)前列腺素（炎症介质）前列腺素（炎症介质）炎症反应炎症反应 疼痛疼痛 发热（体温调定点上移）发热（体温调定点上移）白三烯白三烯 支气管收缩支气管收缩 抑制剂抑制剂 NSAIDs(non-COX-2)Asprin 诱导物诱导物 细胞因子细胞因子 生长因子生长因子 诱导物诱导物 白介素白介素-1 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 抑制剂抑制剂 COX-2抑制剂抑制剂 NSAIDs(non-COX-2)Asprin COXCOX-1:1:环氧酶环氧酶-1 1 COXCOX-2:2:环氧酶环氧酶-2 2 磷脂酶磷脂酶A2A2 12 2 2镇痛作用镇痛作用 组织损伤或
9、炎症等引起致痛物质（缓激组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组胺、肽、组胺、5 5-HTHT、PGsPGs等）释放增加，直等）释放增加，直接刺激痛觉感受器引起疼痛。接刺激痛觉感受器引起疼痛。PGsPGs增敏增敏痛痛觉，加重疼痛。觉，加重疼痛。非甾体抗炎药主要作用外周病变部位，非甾体抗炎药主要作用外周病变部位，抑制炎症时抑制炎症时PGsPGs的合成，减轻的合成，减轻PGsPGs的致痛的致痛作用及痛觉增敏作用。作用及痛觉增敏作用。13 仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；对慢性钝痛剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；对慢性钝痛如头痛、牙痛、神经
10、痛、肌肉或关节痛、如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果；不产生呼吸抑痛经等则有良好镇痛效果；不产生呼吸抑制、耐受性与成瘾性。制、耐受性与成瘾性。疼痛疼痛 1 2 3 吗啡吗啡 可待因可待因 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 14 3 3抗炎作用抗炎作用 PGsPGs既是致痛物质，又是致炎物质，既是致痛物质，又是致炎物质，NSAIDSNSAIDS通过抑制通过抑制PGsPGs合成达到抗炎作用。各药的作合成达到抗炎作用。各药的作用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗，明显缓解
11、炎症反应，不能根除病症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病因。因。15 解热镇痛药解热镇痛药 协同作用协同作用（）组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、5-HT等释放等释放 PG合成增加合成增加 炎症病灶炎症病灶 扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛致痛 扩张血管、毛细血管通透性增加、扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏增加白细胞趋化、痛觉增敏 炎症炎症 （红、肿、热、痛）（红、肿、热、痛）16 17 NSAIDsNSAIDs发展简史发展简史 18981898年；德国拜耳；阿司匹林；最早；胃肠道副作用。年；德国拜耳；阿司匹林；最早；胃肠道副作用。195219
12、52年；保泰松；强大抗炎抗风湿；广泛；再生障碍性贫年；保泰松；强大抗炎抗风湿；广泛；再生障碍性贫血；限制使用。血；限制使用。19631963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎镇痛作用强；胃肠道年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎镇痛作用强；胃肠道毒副作用；淘汰。毒副作用；淘汰。19691969年，布洛芬上市，继之丙酸类（年，布洛芬上市，继之丙酸类（如萘普生）如萘普生）、昔康类、昔康类（吡罗昔康）相继上市，疗效较好、不良反应相对较低。（吡罗昔康）相继上市，疗效较好、不良反应相对较低。2020世纪世纪8080年代，年代，美洛昔康、尼美舒利，在维持原有美洛昔康、尼美舒利，在维持原有NSAIDsNSAIDs疗效的基
13、础上，副作用又有所下降。疗效的基础上，副作用又有所下降。2020世纪世纪9090年代初，研制出昔布类（年代初，研制出昔布类（COX2COX2特异性抑制剂），特异性抑制剂），如罗非昔步、塞来昔布。如罗非昔步、塞来昔布。18 常用的常用的NSAIDsNSAIDs分类分类:1 1、水杨酸类：阿司匹林、水杨酸类：阿司匹林 2 2、苯胺类：对乙酰氨基酚、苯胺类：对乙酰氨基酚 3 3、吡唑酮类：保泰松、吡唑酮类：保泰松 4 4、吲哚乙酸类：吲哚美辛、吲哚乙酸类：吲哚美辛 5 5、芳基乙酸类：双氯芬酸、芳基乙酸类：双氯芬酸 6 6、芳基丙酸类：布洛芬、芳基丙酸类：布洛芬 7 7、其他类：吡罗昔康和美洛昔康、
14、其他类：吡罗昔康和美洛昔康 19 一、水杨酸类一、水杨酸类 阿司匹林阿司匹林（乙酰水杨酸）（乙酰水杨酸）体内过程体内过程 口服后，在胃和小肠上部吸收。分布至口服后，在胃和小肠上部吸收。分布至 全身组织，可进入关节腔、脑脊液、乳汁全身组织，可进入关节腔、脑脊液、乳汁和胎盘，自肝、肾排泄。和胎盘，自肝、肾排泄。血中含量过高可致中毒，服用碳酸氢钠可血中含量过高可致中毒，服用碳酸氢钠可碱化尿液促进其排泄。碱化尿液促进其排泄。20 药理作用及临床应用药理作用及临床应用 1、解热镇痛解热镇痛 作用较强，用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼作用较强，用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。痛。2、抗炎抗风湿抗炎抗风湿 作用
15、较强，抗风湿病的主要药物，但用药量作用较强，抗风湿病的主要药物，但用药量已接近轻度中毒水平（每日口服已接近轻度中毒水平（每日口服3 3-5g5g），应），应监测血药浓度。监测血药浓度。控制急性风湿热疗效确切，是临床首选药之控制急性风湿热疗效确切，是临床首选药之一，可用于鉴别诊断。一，可用于鉴别诊断。21 3 3抗血栓抗血栓 小剂量阿司匹林，不可逆性抑制血小板小剂量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COXCOX，减少血小板中血栓素，减少血小板中血栓素A2(TXA2)A2(TXA2)合合成而抑制血小板聚集。成而抑制血小板聚集。采用小剂量采用小剂量（7575150mg/d150mg/d），预防血栓，预防血
16、栓的形成，治疗心肌梗死等疾病。的形成，治疗心肌梗死等疾病。大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成，大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成，易促进血小板聚集和血栓形成。易促进血小板聚集和血栓形成。22 4.其他作用其他作用 降低结肠癌的风险降低结肠癌的风险 预防阿尔茨海默病预防阿尔茨海默病 痛经痛经 驱除胆道蛔虫驱除胆道蛔虫 23 不良反应不良反应 1 1胃肠道反应胃肠道反应 上腹不适，恶心、呕吐及厌食。上腹不适，恶心、呕吐及厌食。大剂量长期服用，可致大剂量长期服用，可致胃溃疡或胃出血胃溃疡或胃出血。口。口服诱发加重溃疡发作。服诱发加重溃疡发作。因直接刺激胃粘膜和因直接刺激胃粘膜和抑制抑制PGsPGs合成而引起，内合成而引起，内源性源性PGsPGs对胃粘膜有保护作用。对胃粘膜有保护作用。餐后餐后服用，同服服用，同服抗酸药抗酸药或选用阿司匹林肠溶或选用阿司匹林肠溶片。片。24 胃溃疡胃溃疡 阿司匹林导致胃肠道不良反应阿司匹林导致胃肠道不良反应 25 2 2凝血障碍凝血障碍 一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。使出血时间延长。大剂量长期服用可致
