1、-block 在高血压治疗中的定位在高血压治疗中的定位 乌鲁木齐市中医院 赵晓华 2015.8.29 抗高血压一线药物抗高血压一线药物 2013ESH/ESC JNC-8 噻嗪类利尿剂 CCB ACEI 和ARB-block 噻嗪类利尿剂 CCB ACEI 和ARB-block -block的争论点的争论点 Cochrane 的meta分析：在总死亡率和心血管事件方面可能劣于其他种类药物（但不是所有药物），尤其是卒中方面。Law的meta分析：在预防冠脉预后转归方面作用等同其他药物。对新近心肌梗死和心衰患者，预防心血管事件极为有效。-block的应用顾虑的应用顾虑 预防卒中效果略差 副作用较多
2、（哮喘、房室传导阻滞）逆转或延迟器官损害方面差于RAS或CCB （左室肥大、颈动脉内中膜增厚、主动脉僵硬和小动脉重塑）增加体重 影响糖脂代谢 2006年英国指南明确提出阻滞剂丌再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪类利尿剂治疗；而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂（ACEI）；如果单药治疗丌满意，第二步应采用CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗；第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍然丌能控制，考虑采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、阻滞剂或阻
3、滞剂。二、关亍阻滞剂用亍治疗高血压的质疑 然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌证、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用阻滞剂。指南还指出，由于既往阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的阻滞剂，还存在着丌确定性，因此，需要设计良好的应用其他阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。-block在高血压治疗中的定位在高血压治疗中的定位 交感神经过度激活与高血压 受体阻滞剂是高血压治疗一线用药 受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 受体阻滞剂在高血压治疗的定位 肾上腺髓质肾
4、上腺髓质-肾上腺素肾上腺素 交感神经末梢交感神经末梢-去甲肾上腺素去甲肾上腺素 a a1 a2 b b1 b3 b2 儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺 交感神经介质及相应受体交感神经介质及相应受体 肾上腺素能受体肾上腺素能受体 1 1:心脏心脏-产生变力性和变时性作用产生变力性和变时性作用 2 2:支气管支气管.内脏血管床内脏血管床.子宫子宫.胰岛细胞胰岛细胞 周围血管壁周围血管壁 1 1:突触后和血管壁突触后和血管壁a a1 1,产生血管收缩产生血管收缩 2 2:突触前突触前a a2 2受体受体 肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型
5、的分布与效应 器官器官 主要受体主要受体 生理学效应生理学效应 心肌心肌 b b1 b b2 刺激收缩，加快心率刺激收缩，加快心率 支气管平滑肌支气管平滑肌 b b2 支气管扩张支气管扩张 血管平滑肌血管平滑肌 a a1 血管收缩血管收缩 a a2 血管收缩血管收缩 b b2 血管扩张血管扩张 b b1 血管扩张（冠状动脉）血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌生殖泌尿道平滑肌 a a1 平滑肌收缩平滑肌收缩 b b2 平滑肌松弛平滑肌松弛 血小板血小板 a a2 聚集聚集 脂肪组织脂肪组织 a a2 抑制脂肪分解抑制脂肪分解 b b2 b b1 刺激脂肪分解刺激脂肪分解 肾上腺素能受体亚型的分
6、布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应 器官器官 主要受体主要受体 生理学效应生理学效应 骨骼肌骨骼肌 b b2 糖原分解糖原分解 肝肝 a a1 糖原分解糖原分解 b b2 糖原分解，糖原生成糖原分解，糖原生成 胰胰 a a2 抑制胰岛素释放抑制胰岛素释放 b b2 刺激胰岛素释放刺激胰岛素释放 肾肾 b b1 肾素释放肾素释放 眼眼 b b2 增加眼内压增加眼内压 交感神经末稍交感神经末稍 a a2 抑制去甲肾上腺素释放抑制去甲肾上腺素释放 b b1 b b2 刺激去甲肾上腺素释放刺激去甲肾上腺素释放 b b-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物 b-受体阻滞剂
7、的发现和临床应用是20世纪 药物治疗学上重大进展 诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵 士1988年生理医学奖时评论：“自从 200年前发现洋地黄以来，b-受体阻滞剂 是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”(Partial Agonist activity)b b-受体阻滞剂作用模式图受体阻滞剂作用模式图 b b-受体接受刺激受体接受刺激 b b-受体被阻断受体被阻断 内在拟交感作用内在拟交感作用 儿茶酚胺 b受体阻滞剂 b b-受体阻滞剂的分类受体阻滞剂的分类 主要分三大类 -高度心脏选择性的高度心脏选择性的b b1-受体阻滞剂受体阻滞剂 （metoprolol atenolol b
8、isoprolol）-非心脏选择性的非心脏选择性的b b-受体阻滞剂受体阻滞剂 (propranolol sotalol)-兼有兼有a a-受体阻滞作用的受体阻滞作用的b b-受体阻滞剂受体阻滞剂 (carvedilol labetalol)b b-受体阻滞剂的药理学差异受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异 -心脏选择性（心脏选择性（b b1）-脂溶性脂溶性 -内在拟交感活性（内在拟交感活性（ISA）这些差异可表达为死亡率的高低 -亲脂性亲脂性 /心脏选择性心脏选择性 /无无ISA b b1-阻滞剂的作用机制阻滞剂的作用机制 降低交感神经张力降低交感神经张力 抑制异常、过度、持续的神经激素活性
9、增高抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 降低心率降低心率（55 to 60 beats/minute)降低心肌收缩力降低心肌收缩力 降低血压降低血压 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积 抑制抑制RAS活性活性 减少心律失常（包括复杂室性心律失常）减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值提高心室颤动阈值 心理社会应激事件防御反应-猝死 Wikstrand&Kendall.Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120.blad et al.JACC 1991;17:165A 1.1.导致迷走抑制导致迷走抑制 (
10、中枢神经系统中枢神经系统)2.2.增加交感张力增加交感张力 (心脏心脏)b b1 b b1 增加增加心血管疾病和猝死心血管疾病和猝死发生的危险性发生的危险性 降低心脏电稳定性降低心脏电稳定性 心率心率 收缩力收缩力 收缩压收缩压 缺血发生缺血发生 心理社会应激心理社会应激 交感神经激活交感神经激活 心理社会应激心理社会应激 血压血压 心率心率 内皮细胞损伤 血小板活化，生长因子释放 血管壁通透性增加 胆固醇积聚增加 内皮细胞 损伤 血小板活化(PDGF)脂质运输 平滑肌细胞和 纤维组织增生 胆固醇堆积 泡沫细胞形成 动脉粥样斑块发展 加快动脉粥样硬化发展 SNASNA增强是高血压的始动增强是高
11、血压的始动、维持因素维持因素 AVP 血管收缩 心率加快 负荷增强 阻力增加 水钠渚留 ET 肾素分泌 ATII SNA SNA SNA 高血压高血压 交感神经系统 肾素-血管紧张素系统 去甲肾上腺素 肾上腺素 血管紧张素 II 窦房结、心肌收缩 b b12受体 血管收缩 a a1受体、血管紧张素受体 球旁细胞b b1受体 血管扩张 2受体 心搏输出量心搏输出量 末梢血管阻力末梢血管阻力 交感神经系统和肾素血管紧张素系统交感神经系统和肾素血管紧张素系统 是调节血压的重要因素是调节血压的重要因素 Kaplan NM.Curr Opin Nephrol Hypertens.1994;3(6):62
12、7-8.血压血压=心排血量心排血量 x 周围血管阻力周围血管阻力 外源性钠摄入外源性钠摄入 高血压高血压 =心排血量增加心排血量增加 和和/或或 周围血管阻力增加周围血管阻力增加 前负荷前负荷 体液容量体液容量 肾脏：钠潴留肾脏：钠潴留 遗传因素遗传因素 心肌收缩力心肌收缩力 心率心率 血管收缩血管收缩 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统 交感神经系统交感神经系统 交感神经过度激活与高血压的形成关系密切交感神经过度激活与高血压的形成关系密切 交感神经系统交感神经系统 交感神经激活 促肾素释放 激活RAAS 促抗利尿激素分泌导致水钠潴留 外周血管阻力增加 心排血量增加 高血压
13、1.肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用与家共识.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.2.吴学思.心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感神经活动 心率/心输出量 心脏做功 左心室肥厚 心律失常发生 胰岛素抵抗 血脂异常 血小板活化 红细胞压积 血管肥厚 内皮功能障碍 血管重构 动脉粥样硬化形成 Na潴留 肾血管收缩 RAAS激活 朱大年.生理学.人民卫生出版社.2001 交感神经过度激活对各系统的影响交感神经过度激活对各系统的影响 交感神经的激活是高血压持续和发展的独立因素 1.张江蓉,等.交感神经不高血压关系的研究现状.中国心血
14、管杂志.1999;4(3):181-183.2.吴学思.心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感神经激活 刺激细胞和血管平滑肌生长，加快心血管结构改变 增加心肌耗氧量及外周血管阻力 改变血液动力学，加速 动脉粥样硬化 各种靶器官 损伤 发生高血压 心率的变化更易观测和察心率的变化更易观测和察觉，因此被视为评价交感觉，因此被视为评价交感神经活性的神经活性的“窗口”“窗口”.1.吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.2.中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志.2011;19(8):701-43.3.范晓霞,等.心血管病学进展.2
15、011;32(2):257-9.4.崔斌昌,等.中国医学创新.2009;6(33):46-7.发汗障碍4 瞳孔散大、视物模糊4 牙龈增生2 脚踝水肿2 心率加快1 呼吸增快3 头痛、头晕4 交感激活状态下的高血压交感激活状态下的高血压患者患者 心率心率80次次/分是高血压患者的相关危险因素分是高血压患者的相关危险因素 一项大型回顾性队列分析研究，包括了60343例伴或丌伴心血管危险因素的高血压患者，评估各种危险因素不高血压患者远期预后的相关性，该研究结果显示，心率大于80次/分时高血压患者远期预后的相关危险因素。心率心率 80次次/分分 吸烟吸烟 体重指数体重指数28kg/m2 总胆固醇总胆固
16、醇 2.5g/L 糖尿病糖尿病 高血压高血压 危险因素危险因素 4.Hypertension.2001;37:1256-1261.-block在高血压治疗中的定位在高血压治疗中的定位 交感神经过度激活与高血压 受体阻滞剂在高血压治疗的一线地位 受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 受体阻滞剂在高血压治疗的定位 b b-受体阻滞剂的可能降压机制受体阻滞剂的可能降压机制 减慢心率+降低心肌收缩力降低心输出量 中枢神经系统作用减少交感输出 抑制肾素释放减少血管紧张素 阻滞突触前膜上b-受体减少NA的释放 重建压力感受器的敏感性 减少静脉回流和血浆容量 外周血管阻力的适应性降低 改善血管顺应性 减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用 增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平 JNC7：降压治疗的目标降压治疗的目标 降压治疗的最终目标是减少CVD和肾脏疾病的病死率和病残率；对于大多数高血压病人，特别是50岁以上者，一旦SBP达标，DBP即可达标，因此应将降压主要集中在控制SBP水平。血压控制在140/90或130/80的目标水平，可减少CVD的发生。JNC7：降压药物的选择降压药物的选择 经大规模临床研
