1、流行性出血热 epidemic hemorrhagic fever EHF 南京市第二医院感染科南京市第二医院感染科 朱朱 平平 概述 病毒性出血热中的肾综合征出血热病毒性出血热中的肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)自然疫源性疾病自然疫源性疾病 主要传染源：鼠主要传染源：鼠 基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害害 临床特征：发热、休克、出血及肾脏损害。临床特征：发热、休克、出血及肾脏损害。典型病例呈五期经过典型病例呈五期经过 病原学 流行性出血热病毒 布尼亚病毒科，汉坦病毒属 负性
2、单链RNA病毒 形态：圆形或卵圆形 包括外膜和核心 EHFV基因组 S基因：核衣壳蛋白（NP)M基因：膜蛋白（一种糖蛋白）L基因：聚合酶 免疫原性 核蛋白免疫原性强，抗原决定簇稳定。核蛋白抗体有利于早期诊断 膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原 诱导机体产生保护性抗体（中和抗体）血凝抗原有利于病毒感染靶细胞 血清学分型 至少可分16型：汉滩病毒（野鼠型）汉城病毒（家鼠型）普马拿病毒（棕背鲆型）希望山病毒（田鼠型）汉滩病毒、汉城病毒、普马拿病毒、何贝尔格莱德-多布拉伐病毒引起人类HFRS 我国主要流行汉滩病毒和汉城病毒 抵抗力 对外界抵抗力不强 对乙醚、氯仿和去氧胆酸盐敏感 不耐热、不耐酸 对紫外线、酒
3、精和碘酒敏感 流行病学 传染源：鼠（黑线姬鼠和褐家属、大林姬鼠）人不是主要传染源 黑线姬鼠 褐家鼠 传播途径 动物传播动物传播 呼吸道传播呼吸道传播 接触传播接触传播 消化管传播消化管传播 虫媒传播（螨媒传播）虫媒传播（螨媒传播）垂直传播：母婴传播垂直传播：母婴传播 易感人群 人群普遍易感人群普遍易感 本病隐性感染率低本病隐性感染率低:野鼠型为野鼠型为1%4%，家鼠型为家鼠型为5%16%感染后大多发病并获得稳定的免疫力感染后大多发病并获得稳定的免疫力 流行特征 地区性：主要分布于亚洲，我国疫情最重 季节性和周期性：四季均可发病，有明显高峰季节 黑线姬鼠：11月-次年1月高峰，5-7月小高峰 家
4、鼠：3-5月高峰 林区姬鼠：夏季高峰 人群分布：男性青壮年农民和工人发病较多。男:女为2:1，1660岁年龄段人群发病占发病90%，农民占发病的80%。与接触传染源机会的多少有关 发病机制 EHFV侵入人体 血流 全身 与血小板、内皮细胞和单核细胞表面受体结合进入细胞并侵入骨髓、肝、脾、肺、肾及淋巴结等组织 增殖 入血病毒血症 细胞和器官损害机制 病毒直接作用 病毒血症期，中毒症状 症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力相关 组织中能检出病毒抗原，有抗原分布的细胞发生病变 EHFV可引起培养细胞病变 免疫作用 免疫复合物引起损伤（型变态反应）：免疫复合物是血管和肾脏损害的原因 其他免疫应答：早期特异
5、性IgE抗体升高，存在型变态反应 血小板减少和肾小管损害与型变态反应有关 通过CTL细胞介导损伤机体细胞，型变态反应（淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞）各种细胞因子和介质的作用 EHFV诱导巨噬细胞和T细胞释放细胞因子和介质 IL-1和TNF：发热 TNF：休克和器官衰竭 内皮素、血栓素B2、AT-2升高，减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功衰竭 休克的发生机制 原发性休克：血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降 血液浓缩，血粘度升高和DIC 循环淤滞 有效血容量进一步降低 继发性休克：大出血 继发感染 水电解质补充不足 出血的发生机制 血管壁损伤 血小板减少和功能障碍 肝素类物质增加 DIC所致的凝
6、血机制异常 急性肾功能衰竭的发生机制 肾血流不足 肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤 肾间质水肿和出血 肾小球微血栓形成和缺血性坏死 肾素、血管紧张素的激活 肾小管管腔阻塞 病理解剖 基本病理变化：基本病理变化：全身广泛小血管损伤导致多脏器病变全身广泛小血管损伤导致多脏器病变 血管变化：血管变化：小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死 管壁呈不规则收缩和扩张管壁呈不规则收缩和扩张 纤维素样坏死和崩解纤维素样坏死和崩解 管腔内可有微血栓形成管腔内可有微血栓形成 肾脏变化肾脏变化 肿大肿大,水肿水肿,包膜紧张破裂包膜紧张破裂 皮质苍白皮质苍白,髓质充血出血髓质充血出血 肾小球病变
7、轻微肾小球病变轻微,充血、基底膜增厚、微血栓充血、基底膜增厚、微血栓形成形成,肾小管病变严重肾小管病变严重,上皮细胞变性、坏死，管腔上皮细胞变性、坏死，管腔内出现各种脱落细胞及管型内出现各种脱落细胞及管型（A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊 不清，细胞色淡，内残存少数细胞核；（B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内批细胞破碎消失。心脏心脏 心内膜下出血心内膜下出血,心纤维变性心纤维变性,炎症细胞浸润炎症细胞浸润 脑垂体脑垂体 水肿出血水肿出血,变性坏死变性坏死,皮层、海马回基底节炎症皮层、海马回基底节炎症细胞浸润细胞浸润 肺肺 间质水肿、出血、肺实变
8、、肺泡壁增厚、肺内间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内水肿水肿 肝、脾、肾上腺、胸腺、胰腺、胃肠肝、脾、肾上腺、胸腺、胰腺、胃肠 充血、出血充血、出血,灶性坏死灶性坏死 HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）临床表现 潜伏期：446天，2周多见 典型病例具有三大主症：发热，出血和肾脏损害 典型病例病程分5期：发热期 低血压休克期 少尿期 多尿期 恢复期 重症病例可有二或三期重叠，而轻症不典型病例则可越期而不具备五期经过 发热期 发热：39-40C之间，稽留热和弛张热。体温越高，热程越长，病情越重 全身中毒症状：三痛、胃肠道症状、中毒性神经精神症状 毛细血管损害：充血、
9、出血和渗出水肿 渗出水肿越重，病情越重 肾损害：蛋白尿和管型，尿中膜状物，少尿或无尿 男34岁，发病后第2天，左眼球结膜明显出血 女，女，31岁，发病后第岁，发病后第4天。面部、躯干、四肢及内脏器官天。面部、躯干、四肢及内脏器官均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（所示）所示）尿膜状物 提示肾损害程度严重 发热三红酒醉貌，发热三红酒醉貌，头眼腰痛像感冒，头眼腰痛像感冒，腋腭鞭击出血点，腋腭鞭击出血点，恶心呕吐蛋白尿恶心呕吐蛋白尿。低血压休克期（病程4-6日）持续持续1-3天。多发生在第天。多发生在第46d 持续时间长短与病情轻重、治疗措施是持续时间长短与病情轻
10、重、治疗措施是否及时和正确有关。否及时和正确有关。发热渐退，但其他症状反而加重发热渐退，但其他症状反而加重 一般出现在退热前一般出现在退热前12d，或热退同时血，或热退同时血压下降压下降 促进促进DIC、脑水肿、脑水肿、ARDS和急性肾功能和急性肾功能衰竭的发生衰竭的发生 意识障碍意识障碍 末梢循环障碍末梢循环障碍 少尿无尿少尿无尿 CVP 6mmH2O 难治性休克：休克难治性休克：休克24h，心、肝、脑、，心、肝、脑、肺、肾两衰以上肺、肾两衰以上 少尿期（病程第5-8天）继低血压休克期出现。继低血压休克期出现。少尿少尿500ml/24小时，无尿小时，无尿2000ml/24h，肾功能未见改善
11、多尿后期：尿量3000ml/24h，肾功能改善 注意水电解质补充，防止继发感染，避免继发性休克 恢复期 尿量2000ml/24h 精神、食欲基本恢复 1-3个月体力才能完全恢复 后遗症后遗症 少数患者留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退 临床分型 根据发热高低、中毒症状轻重、出血和休克、肾功能损害程度分5型：轻型：中型：重型：危重型：非典型型：特殊临床表现特殊临床表现 胃肠类型胃肠类型:吐泻吐泻,休克和肾衰休克和肾衰 伤寒型伤寒型:持续高热持续高热,相对缓脉相对缓脉,脾肿大脾肿大,WBC,WBC降低降低 肝炎型肝炎型:乏力乏力,纳差纳差,恶心恶心,呕吐呕吐,黄疸黄疸,肝肿大肝肿大 肾
12、炎型肾炎型:发热出血不明显发热出血不明显,浮肿浮肿,贫血贫血,蛋白尿蛋白尿,氮质血症氮质血症 急腹症型急腹症型:腹痛腹痛,恶心恶心,呕吐呕吐,压痛压痛,反跳痛反跳痛 脑炎型脑炎型:发热发热,头痛头痛,呕吐呕吐,反射性亢进反射性亢进,昏迷昏迷,幻觉幻觉 肺型肺型:咳嗽咳嗽,咯痰咯痰,呼吸困难呼吸困难,哮喘哮喘-ARDS,ARDS,预后极差预后极差 晕厥型晕厥型:心律失常心律失常 紫癜型紫癜型 腔道出血型腔道出血型 实验室检查 血常规 改变与病期和病情轻重有关 第3病日起，WBC升高，初期中性粒细胞增多，4-5病日后，淋巴细胞增多，可见异淋 第2病日起，PLT减少，可见异型血小板 血液浓缩，RBC
13、和血红蛋白升高 尿常规 尿蛋白：第2病日可出现，蛋白量逐渐增多 膜状物：蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物 巨大融合细胞：管型和红细胞 血液生化检查 BUN和Cr：血气分析：发热期：呼吸性碱中毒 休克期和少尿期：代谢性酸中毒 血钾、钠、氯，血钙：凝血功能 血小板：减少，粘附、聚集和释放功能降低 DIC：高凝期：凝血时间缩短 消耗性低凝期：纤维蛋白原降低，PT延长 纤溶亢进期：FDP升高 免疫学检查 特异性抗原检查：血液、尿沉渣细胞 免疫荧光 ELISA 胶体金 特异性抗体检查：血清 PCR技术 其他检查其他检查 肝功能：ALT、TBIL 心电图：窦性心动过缓、传导阻滞、心肌损害表现 眼压增高，视乳头水
14、肿 X-线：肺淤血、肺水肿，胸腔积液和胸膜反应 并发症 腔道出血 中枢神经系统合并症:脑炎、脑水肿 肺水肿 急性呼吸窘迫综合征（ARDS)：肺间质水肿导致低氧血症 心源性水肿：其他：肾破裂，继发感染等 诊断 流行病学资料：临床特征性症状和体征：早期3种主要表现：发热、毛细血管损伤、肾损伤 病程的5期经过：实验室检查：血常规：血液浓缩、异淋出现，血小板减少 尿常规：大量蛋白 血清学检查 RT-PCR检测EHF病毒RNA 鉴别诊断 发热期：上呼吸道感染 败血症 急性胃肠炎和菌痢 休克期：其他感染性休克 少尿期：急性肾炎 其他原因急性肾功能衰竭 鉴别诊断 出血：消化性溃疡出血 血小板减少性紫癜 其他
15、原因所致DIC ARDS：其他原因引起的ARDS 腹痛：急腹症 预后 与病情轻重、治疗迟早，措施正确与否相关 早期诊断，治疗措施改进，预后改善 治疗 治疗原则：三早一就 早期发现、早期休息、早期治疗，就近治疗 综合疗法为主 早期抗病毒治疗 中晚期对症治疗 防治休克、肾功能衰竭和出血 发热期 治疗原则：控制感染 减轻外渗 改善中毒症状 预防DIC 控制感染 发病4天内抗病毒治疗：利巴韦林 减轻外渗 早期卧床休息 降低血管通透性：路丁、VC 补充平衡盐液和葡萄糖盐水 甘露醇提高血浆渗透压，减轻外渗和组织水肿 改善中毒症状 高热：物理降温。防止大汗 中毒症状严重：地塞米松 呕吐：止吐药 预防DIC
16、降低血液粘滞性：低分子右旋糖酐、丹参 检查凝血时间，及时给与小剂量肝素抗凝 低血压休克期 治疗原则 补充血容量 纠正酸中毒 改善微循环 补充血容量 早期快速：4小时内血压稳定 适量：晶胶结合，平衡盐为主。纠正酸中毒 5%碳酸氢钠溶液 改善微循环改善微循环 血管活性药物：多巴胺 肾上腺皮质激素 少尿期 治疗原则 稳：稳定内环境 促：促进利尿 导：导泻 透：透析治疗 稳定内环境 补液量：前一日尿量+呕吐量+500-700ml 补液成分：高渗葡萄糖液。纠正代谢性酸中毒：5%碳酸氢钠 促进利尿 减轻肾间质水肿：甘露醇 利尿药物：呋塞米 血管扩张剂：酚妥拉明、654-2 导泻和放血疗法 少尿期防止高血容量综合征和高血钾 导泻：甘露醇口服、硫酸镁、中药大黄 放血：少用。可放300-400ml。透析疗法透析疗法 明显氮质血症、高血钾、高血容量综合征 多尿期 治疗原则：移行期和多尿早期同少尿期 多尿后期：维持水电解质平衡 防治继发感染 维持水电解质平衡 半流质和含钾食物 口服补液为主 防治继发感染防治继发感染 注意口腔卫生 室内空气消毒 感染及时诊断治疗 禁用肾毒性药物 恢复期 治疗原则：补充营养 恢
