1、GLP-1受体激动剂对受体激动剂对2型糖尿病患型糖尿病患者的综合获益者的综合获益 T2DM合并合并CVD患者的治疗新策略患者的治疗新策略 黄冈市中医院内分泌科 主要内容主要内容 T2DMT2DM合并合并CVDCVD患者的治疗面临挑战患者的治疗面临挑战 GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章 人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享 糖尿病与心血管疾病密切相关糖尿病与心血管疾病密切相关 胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识.心脑血管病防治.2012;12(4):261-267 中国2型糖尿病指南（2010版）ESC Guidelines on diabetes,pre-dia
2、betes,and cardiovascular diseases.Eur Heart J.2013;34(39):3035-87 心血管疾病 糖尿病 最重要的心血管系统危险因素之一1 直接影响心血管疾病的发病率和病死率3 2型糖尿病患者的主要健康威胁2 2型糖尿病患者的主要并发症、致死亡原因3 T2DM患者确诊时，患者确诊时，60%患者已经存在患者已经存在CVD DM的诊断是根据视网膜病变发生的血糖水平，按目前血糖标准诊断为T2DM时，6060%以上的患者已经存在CVD Eur Heart J Supplements 2003;5(Suppl B):B5B13 糖尿病前期 糖尿病 胰岛素抵抗
3、 内生胰岛素水平 空腹血糖 确诊为糖尿病 微血管并发症 大血管并发症 几年到 数十年 时间 中国T2DM诊断标准：FPG 7 mmol/L 或 2hPG 11.1mmol/L Bartnik M,et al.Europ Heart J 2004;25;1880-90 Da-Yi Hu,et al.European Heart Journal 2006;27:2573-2579.54%54%中国心脏调查：77%的冠心病患者合并糖代谢异常 欧洲心脏调查：75%的冠心病患者合并糖代谢异常 21%21%25%25%53%53%24%24%23%23%冠心病患者多合并有糖代谢异常冠心病患者多合并有糖代谢
4、异常 诊断糖尿病 糖代谢异常 正常糖代谢 冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降低冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降低 分析欧洲心脏调查中3,940例患者1年生存率与血糖状况的关系 血糖正常(N=947)IGR(N=1,116)新诊糖尿病(N=452)已知糖尿病(N=1,425)随访时间(天)累积生存率(%)Log rank test15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 格列本脲(n=277)随机后年数 胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)0 0 1 1 5 5 0 0 3 3 6 6 9 9 12 8 8 7 7 6 6 4 4 3 3 2 2 UK
5、PDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):242743 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 9696 9292 8888 0 0 100100 罗格列酮 二甲双胍 格列本脲 ADOPT:5ADOPT:5年增加高达年增加高达4.8kg4.8kg 年数 n=4117 3439 3068 2646 2263 851 体重和腰围体重和腰围的的增加导致心血管增加导致心血管死亡死亡/心血管心血管事件的风险增加事件的风险增加 8486例新诊断的2型糖尿病患者 CVD死亡风险（%）J.Bodegard,et a
6、l.Diabetes&Metabolism.2013;39:306313 体重增加 体重未改变 CVD：心血管疾病 63%时间（年）男性(n=69409)腰围 CVD发生率(%)15 10 5 0 84 84-92 92-99 99-107 107 女 性(n=98750)CVD发生率(%)腰围 15 10 5 0 76 76-84 84-92 92-101 101 Beverley Balkau,et al.Circulation.2007;116:1942-1951.如何应对如何应对T2DM合并合并CVD患者的治疗挑战？患者的治疗挑战？传统降糖药物在有效降糖的同时，往往会诱发或加重现有的心
7、血管疾病危险因素：如低血糖、体重增加低血糖、体重增加.我们需要一种药物，不仅能够持久、有效的控制血糖持久、有效的控制血糖，还要最大程度地保障患者的保障患者的心血管安全心血管安全！低血糖低血糖/体重增加体重增加/其他危险因素 HbAHbA1C1C 小结（一）小结（一）2型糖尿病和心血管疾病密切相关 高血糖影响CVD患者的预后 传统糖尿病治疗药物引起的低血糖和体重增加，会增加心血管事件/心血管死亡的风险 T2DM合并CVD患者的降糖治疗应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、体重以及其他多重心血管危险因素 主要内容主要内容 T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战 GLPGLP-1 1揭开揭开T2DMT2DM
8、治疗的历史新篇章治疗的历史新篇章 人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享 胰高糖素样肽胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素是重要的肠促胰素 一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2 可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用 1.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker&Nauck.Lancet 2006;368:16961705 3.Nauck MA,et al.J Clin Endo
9、crinol Metab.1986;63:492-497;4.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.肾脏 尿钠排泄 心脏 心肌收缩力 心率 心肌对葡萄糖的摄取 缺血诱导的心肌损害 脂肪细胞 葡萄糖摄取 脂肪分解 骨骼肌 葡萄糖摄取 血管 内皮依赖性血管扩张 胰腺 新的 细胞形成 细胞凋亡 胰岛素生物合成 肝脏 糖原储存 GLP-1 His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly V
10、al Gly Arg Lys DPP-4 胃肠道 动力 GLP-1具有多重生理作用具有多重生理作用 Meier JJ.Nat Rev Endocrinol.2012;8(12):72842.DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素样肽-1 脑 神经保护 神经新生 记忆力 GLP-1可降低可降低2型糖尿病患者的血糖型糖尿病患者的血糖 Rachman et al.Diabetologia 1997;40:20511.未输注 GLP-1 输注生理盐水的健康对照者 输注GLP-1 时间 血糖(mmol/L)0 22.00 02.00 06.00 10.00 14.00 10 5 15 20
11、早餐 午餐 加餐 18.00 90 0 180 270 360 血糖(mg/dL)GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少 Nauck et al.Diabetologia 1993;36:7414 均数(标准差);n=10;*p0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP-1 输注 输注 输注 血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰剂 GLP-1葡萄糖葡萄糖浓度浓度依赖性降糖的机制依赖性降糖的机制 Henquin J,et al.Diabete
12、s,2000;49:1751-60 GLP-1的减重机制的减重机制 GLPGLP-1 1 增加饱食感增加饱食感 减少热量减少热量 摄入摄入 Kieffer,Habener.Endocr Rev 1999;20:876913.Flint et al.J Clin Invest 1998;101:51520 Wettergren et al.Dig Dis Sci 1993;38:66573.During et al.Nat Med 2003;9:11739 增加下丘脑的饱食信号增加下丘脑的饱食信号 减少下丘脑的饥饿信号减少下丘脑的饥饿信号 抑制胃排空抑制胃排空 减少胃酸分泌减少胃酸分泌 Kim
13、M,et al.Nat Med.2013 May;19(5):567-75.心房钠尿肽（ANP）依赖性途径 GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体，增加cAMP水平而促进Epac2膜转位，从而介导ANP从大致密中心囊泡的释放 ANP通过cGMP介导使平滑肌细胞松弛，且ANP促进肾脏排出尿钠增多，最终导致血压下降 GLP-1通过通过ANP依赖性途径降低收缩压依赖性途径降低收缩压 GLP-1R A cAMP Epac2 LDCV ANP cGMP 平滑肌舒张 尿钠排泄 肾 Na+血压降低 心肌细胞(心房)平滑肌 cAMP：cyclic adenosine monophosphate，环
14、腺苷一磷酸；Epac2:exchange protein directly activated by cAMP 2，被cAMP 2直接激活的交换蛋白，又称为Rap guanine nucleotide exchange factor 4(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子4)；cGMP：cyclic guanosine monophosphate，环鸟苷一磷酸；LDCV：large dense core vesicle，大致密核心囊泡 Farr S,et al.Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets.2014;14(2):126-36.作用于肝脏细胞：作用于肝脏细
15、胞：增加肝脏氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取，从而降低肝脏脂肪变性 增加巨噬作用、增加胆固醇的清除而最终降低VLDL的形成 GLP-1对血脂的影响直接机制对血脂的影响直接机制 作用于肠道细胞：作用于肠道细胞：在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成 氧化(AMPK;PPAR)胆固醇清除(ABCA1;ABCG1,5,8)巨自噬(beclin;LCB-ll)DNL(SREBP-1c,SCD-1)脂肪酸摄取(FABP,FATP)VLDL LDL 乳糜微粒 残留 GLP-1 GLP-1R?GLP-1R?TG 胰脂肪酶？MAG+FA 吸收?L-cell
16、FFA A)Diabetic dyslipidemia is the result of both intestinal and hepatic lipoprotein overproduction.Intestinal chylomicron overproduction results in the formation of atherogenic chylomicron remnants.The hepatic uptake of chylomicron remnants,alongside enhanced DNL and increased FFA flux to the liver,results in hepatic steatosis and inflammation.Enhanced hepatic lipid accumulation results in VLDL overproduction,which leads to the formation of atherogenic sdLDL.Impaired intestinal GLP-1 secretion
