1、曲妥珠单抗曲妥珠单抗 使使HER2阳性的乳腺癌阳性的乳腺癌治疗治疗进入分子靶向新时代进入分子靶向新时代 分子靶向分子靶向 Rayter&Mansi.Medical Therapy of Breast Cancer 2003 化化疗疗 放放疗疗 3000 BC 1500s 1800s 手手术术 激素治激素治疗疗 1937 1950 1997 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳
2、性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 HER-2的扩增与的扩增与乳腺癌乳腺癌的复发与生存相关的复发与生存相关 Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182.时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率 无疾病生存概率无疾病生存概率 HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HE
3、R-2的扩增影响患者预后，的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关且与扩增程度相关 HER-2是乳腺癌重要的预后指标，是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向同时也是靶向HER-2药物的预测指标药物的预测指标 预后因素（所有患者）预后因素（所有患者）TNM 分期分期 组织学分级组织学分级 组织学类型组织学类型 激素受体状态激素受体状态 HER-2 表达表达 淋巴结和脉管浸润淋巴结和脉管浸润 霍临明等霍临明等,乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2006;10:631-633 显色原位杂交显色原位杂交(FISH(FISH）操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评
4、估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少 HER-2 检测方法比较检测方法比较 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例 免疫组织化学（IHCIHC）检测检测HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达 荧光原位杂交(CISH）乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测检测HER2基因扩增的水平基因扩增的水平 HER-2 检
5、测现状检测现状 国际多中心研究国际多中心研究(B-31)也有也有18-26%的误差的误差 国内阳性率报道国内阳性率报道 6 50%(实际上实际上 20%左右左右)普遍存在假阳性普遍存在假阳性(过去过去)假阴性假阴性(现在现在)病理医生的”保守心理”病理医生的”保守心理”样品固定、保存很重要样品固定、保存很重要 内部、外部质控都很重要内部、外部质控都很重要 首次检测采用IHC 4 实验室应符合 开展I H C方法 检测HE R-2的 质量认证标准 不符合 符合 IHC检测 IHC 0,+IHC+IHC+将标本送至参比实验室 HER-2（）交界性结果5 HER-2（+）FISH检测 首次检测采用F
6、ISH 4 实验室应符合 开展FISH方法 检测HE R-2的 质量认证标准 不符合 符合 FISH检测 将标本送至参比实验室 FISH（）交界性结果6 FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC检测 再次FISH检测 计数更多细胞 HER-2（）交界性结果 美国美国 ASCO乳腺癌乳腺癌HER2检测病理学指南检测病理学指南 我国中华病理学会我国中华病理学会2009乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南 1.Wolff AC.et al.J Clin Oncol.2007;25:118-147 2.乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2009;38(12
7、):1-4.HER-2检测原则1,2,3 浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌 HER2检测的标准化进程检测的标准化进程 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定（1）1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药药 物的预测指标物的预测指标 2、靶向、靶向HER2药物治疗适应症是药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定（2）1.如果患者病情发展不符如果患者病情发展不符合合HER-2阴性患者特点，阴
8、性患者特点，临床认为有可能是临床认为有可能是HER-2 阳性阳性 2.或者复发转移患者治疗或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机过程中为了争取治疗机会会 建议建议 进行进行HER-2的重新检测的重新检测 可以用原发肿瘤标本可以用原发肿瘤标本 更提倡复发病灶再活检更提倡复发病灶再活检 方法可以用方法可以用IHC或或FISH 免疫组化检测免疫组化检测 HER-2（+）HER-2 (+)HER-2(+)或或 HER-2(-)HER-2阳性阳性 再进行再进行FISH检测以明确检测以明确 HER-2阴阴性性 比值比值2.2 HER-2阳性阳性 结合免疫组结合免疫组化结果确化结果确 HER-2阴阴性性
9、FISH检测检测 临界值临界值：1.8-2.2 比值比值1.8 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌阳性晚期复发转移乳腺癌的的首选治疗首选治疗 含曲妥珠单抗为基础的治疗含曲妥珠单抗为基础的治疗 HER-2阳性阳性 根据激素受体状况根据激素受体状况分类分类 ER和和/或或PR阳性
10、阳性 HER-2阳性阳性 接受过接受过 内分泌治疗内分泌治疗 未接受过未接受过 内分泌治疗内分泌治疗 卵巢切除卵巢切除/抑制，再按绝经后抑制，再按绝经后 予内分泌治疗予内分泌治疗 绝经前绝经前 绝经后绝经后 内脏危象内脏危象 考虑开始化疗（考虑开始化疗（曲妥珠单抗曲妥珠单抗化疗）化疗）绝经前绝经前 绝经后绝经后 内脏危象内脏危象 卵巢切除卵巢切除/抑制，再按绝经后抑制，再按绝经后 予内分泌治疗予内分泌治疗 或或 抗雌激素治疗抗雌激素治疗 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 或或 抗雌激素治疗抗雌激素治疗 考虑初始化疗（考虑初始化疗（曲妥珠单抗曲妥珠单抗化疗）化疗）ER和和PR阴性；阴性；或或ER和和
11、/或或PR阳性及内阳性及内分泌治疗耐分泌治疗耐药；药；HER-2阳性阳性 仅有骨或软组织转移仅有骨或软组织转移 或或 无症状的内脏转移无症状的内脏转移 如果没有内分泌治疗耐药，考虑严格遵循如果没有内分泌治疗耐药，考虑严格遵循GCP原则原则 试用一次内分泌治疗试用一次内分泌治疗 是是 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 化疗化疗 之前接受过蒽环类、之前接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗紫杉类和曲妥珠单抗治疗者；卡培他滨治疗者；卡培他滨+拉拉帕替尼帕替尼 否否 曲妥珠单抗单药曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希望化疗失败晚期病人新希望 周方案周方案 3周方案周方案 II期期1 核心研究核心研究 2 II期期3 II
12、期期4 患者数患者数 46 222 111 105 接受过的转移性化疗接受过的转移性化疗(中位数中位数)是是(3)是是(2)否否 否否 有效率有效率 11.6%15%26%19%95%CI 4-24%11-21%15-31%12-28%中位疗效持续时间中位疗效持续时间(月月)6.6 9.1 8.0 8.3 中位生存中位生存 14 13 24.4 NA 1.Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.2.Baselga J,et al.Eur J Cancer.2001;37 Suppl 1:18-24.3.Vogel CL,et
13、al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.4.Baselga J,et al.J Clin Oncol.2005 1;23(10):2162-71.曲妥珠单抗联合化疗曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗作为一线治疗 进一步进一步延长MBC生存 中位生存（月）IHC,immunohistochemistry;P,paclitaxel H,Herceptin;D,docetaxel;Carbo,carboplatin H0648g(IHC 3+)M77001 BCIRG 007 US Oncology(IHC 3+)Smith et al 2001;Marty et al 200
14、5 Robert et al 2006;Pegram et al 2007 时间时间(月月)H0648g:曲妥珠单抗曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著一线联合紫杉醇生存优势显著 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 时间时间(月月)0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 18月月 25月月 生存概率生存概率+40%曲妥珠单抗曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇 紫杉醇紫杉醇 7个月个月 生存期生存期 Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392 M77001:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生
15、存期生存期 Extra et al.Eur J Cancer.2004;2:125.1.0 生存概率生存概率 36 P=0.0325+8.5+8.5 个月个月 22.7月月 31.2月月 曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西紫杉醇多西紫杉醇 多西紫杉醇多西紫杉醇 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 时间时间 (月月)紫杉类治疗失败的紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物 曲妥珠单抗联合其他化疗曲妥珠单抗联合其他化疗:长春瑞滨长春瑞滨:68%RR(Burstein
16、H,JCO 2003)吉西他滨吉西他滨:64%RR(Brufsky A,SABC 2004)卡培他滨卡培他滨:77%RR(Xu,SABC 2004)TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长PFS 103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0 A+H No.at risk 104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0 A 概率概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 月月 95%CI 3.7,7.0 2.0,4.6 p 值值 0.0016 中位中位 PFS 4.8 月月 2.4 月月 事件事件 87 99 CI,可信区间可信区间 Kaufman et al.J Clin Oncol 27：5529-5537.*Wilcoxon 检验较 log-rank 检验更注重早期时点 总生存率总生存率 月 11.3 95%CI 22.8,42.4 7.6,38.1 Wilcoxon p 值值*0.048 中位中位 OS(月月)28.5 17.2 发生
