1、GIST的综合治疗的综合治疗 G I S T Gastrointestinal stromal tumors 胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤 胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor,GIST)：是一组来自胃肠间质组织的恶性肿瘤,与消化道上皮性肿瘤相比,间质肿瘤占比例很少,但在消化道间叶性肿瘤中,GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动，镜下为梭形细胞或类上皮细胞，并且大部分（90-95）表达KIT受体酪氨酸激酶（CD117）全球发病率大概为14.5例/100万人，患病率129例/100万人 胃肠间质瘤胃肠间质瘤 临床特点临
2、床特点 发病年龄:平均约40-80岁 症状:非特异性 腹痛腹痛(2050%)消化道出血消化道出血(2050%)消化道梗阻消化道梗阻(10%)许多间质瘤是没有症状的许多间质瘤是没有症状的(20%)小肠GIST的恶性度超过胃GIST 原发部位原发部位 食道食道 5%胃胃:65%小肠小肠:25%大肠大肠:5-15%网膜网膜,肠系膜肠系膜:5%其他（肠系膜，其他（肠系膜，腹膜后）腹膜后）8%8%食管食管 2%2%结结/直肠直肠 5%5%小肠小肠 25%25%胃胃 65%65%转移部位转移部位 肝肝:54-65%腹膜腹膜:20-21%肺、骨肺、骨:2-6%淋巴结淋巴结:罕见罕见 原发GIST 中度高度风
3、险原发GIST的大体病理学特征 肿 瘤 胃粘膜 Image reprinted with permission of C.Corless,MD,PhD.复发或转移GIST 位于腹膜的转移性GIST（术中）Image reproduced with permission of C.Corless.MD.PhD.发生于胃的GIST 发生于小肠的GIST GIST的发病机制 原癌基因C-kit功能突变及PDGFRA（血小板源性生长因子受体）的突变，使酪氨酸激酶活化，持续激活下游的信号转导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤。C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因突变是GI
4、ST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反应的最佳预测指标 GIST的临床表现 通常无症状，偶然发现 体征/症状与肿瘤的位置和大小相关 可触及的腹部肿块(38%),胃肠道出血(30%),不明胃肠道疼痛或不适(40%)贫血 食欲减退，体重减轻，恶心，乏力和其他胃肠道主诉 急性腹膜内出血或穿孔 1.Miettinen M et al.Hum Pathol.1999;30:1213-1220.2.Nowain A et al.J Gastroenterol Hepatol.2005;20:818-824.GIST的诊断 1、辅助检查：消化道内镜、CT、MRI、PET-CT等 2、确诊：GIST的
5、确诊依靠病理表现和免疫组织化学。组织学上构成GIST细胞主要有两种形态，梭形细胞和上皮样细胞。GIST最具特征性的免疫标志物为CD117，是原癌基因C-kit的表达产物,其阳性率可达98%100%，其次还有CD34等。GIST的诊断标准 肿瘤位于胃肠道或胃肠道外腹腔内(网膜、肠系膜、腹膜后)。病理形态有梭形或上皮样细胞特征。CD117().以上三项均符合者可确诊。GIST的恶性程度评价 GIST潜在恶性，目前暂未确定有完全良性的GIST 约30%左右的GIST是明确恶性 复发、转移性GIST 明显浸润性生长的GIST 原发局限性GIST术后，常以恶性危险度去评价肿瘤的复发风险 2008年改良的
6、NIH危险度评估 危险度分级 肿瘤大小（CM）核分裂数/50HPF 原发肿瘤部位 极低 5 胃 5.1-10.0 5 胃 高 任意 任意 肿瘤破裂 10 任意 任意部位 任意 10 任意部位 5 5 任意部位 2.1-5.0 5 非胃 5.1-10.0 5 非胃 GIST的治疗策略 GIST的治疗情况 GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一 治疗上经历了 单纯手术治疗单纯手术治疗 靶向药物治疗靶向药物治疗 综合治疗综合治疗 个体化治疗个体化治疗 GIST的治疗策略 手术手术 放化疗？放化疗？放化疗 分子靶向药物？分子靶向药物？肿瘤的综合治疗 外科切除被认为是治疗GIST的最主要手段,适用于原
7、发、较局限者。GIST的外科治疗 因为肿瘤起源于间质,所以转移方式与肉瘤相似,以局部浸润和血行转移为主,血行转移多见于肝和肺,而淋巴转移不常见,除非确实有证据表明确有淋巴结转移,否则没有必要进行常规淋巴结清扫。首次完整切除肿瘤是提高疗效的关键,完整与否直接与预后相关。“完整”的概念,一般认为至少应距肿瘤边缘2cm以上,单纯剜出或局部切除是不够的,如有周围组织及脏器受累应一并切除,5 年生存率可达65.2%。GIST的外科治疗 GIST的治疗策略 手术？手术？放、化疗放、化疗 分子靶向药物？分子靶向药物？GIST治疗治疗 放射治疗不敏感，RR5%.传统全身化疗：无效或RR10%，未延长OS.恶性
8、GIST传统治疗方法结局 手术切除是关键，但复发转移率高(55%-90%)。放射治疗不敏感，RR5%.传统全身化疗：无效或RR10%，未延长OS.支持治疗不能控制病情进展。GIST的治疗策略 手术？手术？放化疗？放化疗？分子靶向治疗分子靶向治疗 GIST治疗治疗 伊马替尼格列卫 第一个治疗GIST的有效药物 分子靶向，人类突破 伊马替尼(Imatinib)结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，属小分子化合物。机理：选择性酪氨酸激酶抑制剂。抑制BCR-ABL治疗CML。抑制KIT治疗GIST,使KIT激酶失活，抑制细胞生 长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡。抑制PDGFRA(血小板生长因子受体)，GIST
9、有 PDGFRA突变者有效。生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治 疗血药浓度。P P P P ATP 表达表达 伊马替尼 激酶区 Savage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683.Scheijen and Griffin.Oncogene.2002;21:3314.伊马替尼抑制KIT信号通路 KIT激酶的ATP结合 口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断 1.Savage DG et al.N Engl J Med.2002;346:683-693.2.Scheijen B et al.On
10、cogene.2002;21:3314-3333.伊马替尼术前治疗伊马替尼术前治疗 适应证：不能手术切除的局限性GIST 可能难以获得阴性切缘 可能需要多脏器联合切除 术后发生并发症风险高 估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）IM术前治疗的手术时机术前治疗的手术时机 伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是6个月左右 治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最大效应出现时，应及时切除肿瘤 术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复 术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗 GIST患者原发肿瘤切除（尤其是高危GIST患者）后复发率高1,2 伊马替尼在晚期GIST中证实其
11、高效、低毒、服用方便2 伊马替尼辅助治疗研究1 原发GIST切除3cm：ACOSOG Z9001 III期研究3 高危患者：ACOSOG Z9000 II期研究 SSGXVIII/AIO III期研究（IM辅助治疗1年 vs 3年）EORTC 62024 III期研究（IM辅助治疗0年 vs 2年）正在进行的研究：PERSIST-5 II期研究（单组，IM辅助治疗5年）ACOSOG，美国外科医师协会肿瘤学研究组；EORTC，欧洲癌症研究与治疗组织；IM，伊马替尼；SSG，斯堪的纳维亚肉瘤协作组。1.Eisenberg BL et al.Ann Surg Oncol.2004;11:465475
12、.2.Eisenberg BL et al.Expert Opin Pharmacother.2003;4:869874.3.DeMatteo RP et al.Lancet.2009;373:10971104.伊马替尼辅助治疗理论依据伊马替尼辅助治疗理论依据 伊马替尼用法 伊马替尼治疗反应中位时间为12 15周,400 mg/d。若无毒副反应,增加至600 mg/d,不应在早期未观察到效果即放弃用药;不应在治疗获益的情况下中断治疗;进展期患者应连续服用,无时限限制。可能的毒副反应为:水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。伊马替尼治疗GIST的成功已经
13、成为分子靶向药物治疗肿瘤的典范。面临的问题 尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性，但仍有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。患者对伊马替尼耐药比例也不断提高,成为临床治疗G IST 一个棘手的问题。舒尼替尼 舒尼替尼（Sunitinib）的问世一定程度解决了这一难题。舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂,可以通过抑制KIT、血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体、集落刺激因子1受体等信号转导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。舒尼替尼的临床研究 在随机对
14、照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效,结果显示,接受舒尼替尼治疗的G IST患者的肿瘤缓解、肿瘤控制率和中位疾病进展时间均优于对照组,显示舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药的GIST 患者的二线治疗用药。复发或转移GIST患者的 治疗原则 复发或转移GIST患者的治疗原则 原发疾病 复发疾病 未转移 手术？手术后 伊马替尼（辅助）转移性 或不可切除的 伊马替尼 缓解 或疾病稳定 进展 手术？Sunitinib或手 术或其他疗法 临床试验：伊马替尼+Nilotinib 伊马替尼+RAD001 伊马替尼+PKC412 临床试验：Niloti
15、nib Adapted from van der Zwan SM et al.Cancer.2005;104:1781-1788 National Comprehensive Cancer Network.Clinical practice guidelines in oncology.Soft tissue sarcoma.V.2.2007.总体有67%的GIST患者会复发或转移 20-30在初次诊断时即已转移，5年生存率大约50%Crosby JA,Catton CN,Davis A,et al.Malignant gastrointestinal stromal tumors of th
16、e small intestine:a review of 50 cases from a prospective database.Ann Surg Oncol.2001;8:50 59 所有GIST都表现为恶性行为，只有1cm的GIST，根据临床病理特征，可以定为良性。Miettinen M,El-Rifai WE,Leslie HS,et al.Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors:a review.Hum Pathol.2002;33:478483.小肠GIST的恶性度超过胃GIST GIST大多数都在3-5年内复发，所以这段时间对患者要加强监测（定期CT检查），尤其是中高危患者 GIST中位复发时间为19-25个月（1年半到2年）复发患者涉及肝脏的大约65%（必须辅助治疗）当患者转移到肝脏，倾向于多灶，分散，不易切除。肝脏即使能够部分切除，全部会复发，如果不用格列卫，5年生存率大约只有30%DeMatteo RP,Shah A,Fong Y,et al.Results
