1、中国抗癌协会中国抗癌协会 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 使使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 分子靶向分子靶向 Rayter&Mansi.Medical Therapy of Breast Cancer 2003 化化疗疗 放放疗疗 3000 BC 1500s 1800s 手手术术 激素治激素治疗疗 1937 1950 1997 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HE
2、R-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关的扩增与乳腺癌的复发与生存相关 Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182.时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率 无疾病生存概率无疾病生存概率 HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）
3、HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关且与扩增程度相关 HER-2是乳腺癌重要的预后指标，是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向同时也是靶向HER-2药物的预测指标药物的预测指标 预后因素（所有患者）预后因素（所有患者）TNM 分期分期 组织学分级组织学分级 组织学类型组织学类型 激素受体状态激素受体状态 HER-2 表达表达 淋巴结和脉管浸润淋巴结和脉管浸润 霍临明等霍临明等,乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2006;10:631-633 HER-2
4、 检测方法比较检测方法比较 操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例 免疫组织化学（IHCIHC）检测检测HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达 荧光原位杂交(CISH）乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测检测HER2基因扩
5、增的水平基因扩增的水平 显色原位杂交(FISH）HER-2 检测现状检测现状 国际多中心研究国际多中心研究(B-31)也有也有18-26%的误差的误差 国内阳性率报道国内阳性率报道 6 50%(实际上实际上 20%左右左右)普遍存在假阳性普遍存在假阳性(过去过去)假阴性假阴性(现在现在)病理医生的”保守心理”病理医生的”保守心理”样品固定、保存很重要样品固定、保存很重要 内部、外部质控都很重要内部、外部质控都很重要 HER2检测的标准化进程检测的标准化进程 首次检测首次检测 采用采用IHC 实验室应符合 开展I H C方法 检测HE R-2的 质量认证标准 不符合 符合 IHC检测 IHC 0
6、,+IHC+IHC+将标本送至参比实验室 HER-2（）交界性结果 HER-2（+）FISH检测 首次检测首次检测 采用采用FISH 实验室应符合 开展FISH方法 检测HE R-2的 质量认证标准 不符合 符合 FISH检测 将标本送至参比实验室 FISH（）交界性结果 FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC检测 再次FISH检测 计数更多细胞 HER-2（）交界性结果 美国美国 ASCO乳腺癌乳腺癌HER2检测病理学指南检测病理学指南 我国中华病理学会我国中华病理学会2009乳腺癌乳腺癌HER2检测指南（检测指南（中华病中华病理学杂志理学杂志2009年年12月第月第38卷第卷第
7、12期期）乳腺癌临床实践指南（乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）中国版）2009年第一版年第一版.HER-2检测原则 浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定（1）1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药药 物的预测指标物的预测指标 2、靶向、靶向HER2药物治疗适应症是药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定（2）1.如果患者病情发展不符如果患者病情发
8、展不符合合HER-2阴性患者特点，阴性患者特点，临床认为有可能是临床认为有可能是HER-2 阳性阳性 2.或者复发转移患者治疗或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机过程中为了争取治疗机会会 建议建议 进行进行HER-2的重新检测的重新检测 可以用原发肿瘤标本可以用原发肿瘤标本 更提倡复发病灶再活检更提倡复发病灶再活检 1.方法可以用方法可以用IHC或或FISH 免疫组化检测免疫组化检测 HER-2（+）HER-2 (+)HER-2(+)或或 HER-2(-)HER-2阳性阳性 再进行再进行FISH检测以明确检测以明确 HER-2阴性阴性 比值比值2.2 HER-2阳性阳性 结合免疫组结合免疫
9、组化结果确化结果确 HER-2阴性阴性 FISH检测检测 临界值：临界值：1.8-2.2 比值比值1.8 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 12 NCCTG 9831 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 4 x AC 12 x 紫杉醇紫杉醇 80 mg/m2 Breast InterGroup HERA HER2+
10、IHC or FISH 允许的化疗允许的化疗 AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMF Observation BCIRG 006 Adjuvant Breast Cancer 淋巴结阳性和高危淋巴结阴性淋巴结阳性和高危淋巴结阴性 HER2+FISH 4 x AC 60/600 mg/m2 4 x 多西他赛多西他赛 100 mg/m2 6 x 多西他赛和铂类多西他赛和铂类 75 mg/m2 75 mg/m2 or AUC 6 N=3150 AC T AC TH TCH NSABP B-31 HER2+IHC or FISH 4 x AC 4 x 紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 HER2
11、+IHC or FISH 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 2年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 超过超过13,000例病例，例病例，4项早期辅助治疗项早期辅助治疗 超过超过13,000例病例，例病例，4项研究证实项研究证实 曲妥珠单抗在辅助治疗具有曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势优势 3 4 3 中位随访时间中位随访时间,年年 DFS 获益获益 B-31/N9831 ACPH HERA 化疗化疗曲妥珠单抗曲妥珠单抗 1 年年 BCIRG 006 ACTH 0 1 2 倾向曲妥珠单倾向曲妥珠单抗治疗抗治疗 倾向非曲妥珠单倾向
12、非曲妥珠单抗治疗抗治疗 HR Gianni et al 2009;Slamon et al 2006;Romond et al N Engl J Med 2005 0 1 2 B-31/N9831 ACPH 3 HERA CTxH 1 年年 4 OS 获益获益 BCIRG 006 ACTH 3 倾向曲妥珠单倾向曲妥珠单抗治疗抗治疗 倾向非曲妥珠单倾向非曲妥珠单抗治疗抗治疗 HR 中位随访时间中位随访时间,年年 Gianni et al 2009;Slamon et al 2006;Romond et al N Engl J Med 2005 超过超过13,000例病例，例病例，4项研究证实曲妥
13、珠单抗项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有在辅助治疗具有OS优势优势 选择赫赛汀治疗选择赫赛汀治疗(2005年中期分析后年中期分析后)HERA 研究设计研究设计 HER2-阳性可手术乳腺癌阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+and/or FISH+)n=5102 手术手术+(新新)辅助化疗辅助化疗 +放疗放疗 赫赛汀赫赛汀 q3w x 1 年年 观察组观察组 Herceptin q3w x 2 years 2005年年5月月16日时观察组患者情况日时观察组患者情况 1698 例患者初始分配至观察组例患者初始分配至观察组 1354 例患者无病生存例患者无病生存 5月月16日日 2005 344 例患者
14、出现例患者出现DFS事件或失访事件或失访 198 例出现例出现DFS 事件后仍生存事件后仍生存 344 例不符合交叉例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标曲妥珠单抗治疗标准准 885 例交叉例交叉 接受曲妥珠单抗接受曲妥珠单抗治疗治疗 469 继续留在观继续留在观察组察组 Gianni et al 2009 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 48 36 42 随机化后月随机化后月 1698 1703 1564 1619 1440 1552 1363 1485 1297 1414 1240 1352 712 854 1180 1280 992 1020 风险患者数风险患者
15、数 事件事件 458 369 4年年 DFS 72.2 78.6 HR 0.76 95%CI 0.66,0.87 p 值值 0.0001 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 观察观察 6.4%患者患者(%)Gianni et al 2009 HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS 100 80 60 40 20 0 0 无病生存患者无病生存患者(%)6 12 18 24 30 36 42 48 观察组观察组:2005年年5月月16日时无病生存患者日时无病生存患者 随机分组后月随机分组后月 1354 1353 1339 1316 1278 1239 1180 992 71
16、2 885 885 884 878 870 851 822 690 480 选择曲妥珠单抗治疗组选择曲妥珠单抗治疗组 469 468 455 438 408 388 358 302 232 未选择曲妥珠单抗治疗组未选择曲妥珠单抗治疗组 风险患者数风险患者数 Gianni et al 2009 HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长交叉治疗的患者也可获益，延长DFS 总生存期总生存期(ITT):4-年中位随访时间年中位随访时间 0 6 12 18 24 30 48 36 42 随机分组后月随机分组后月 1698 1703 1642 1660 1601 1640 1556 1615 1519 1577 1471 1524 828 953 1398 1447 1175 1149 事件数事件数 213 182 4-year(OS)87.7 89.3 HR 0.85 95%CI 0.70,1.04 p 值值 0.1087 1.6%1-年赫赛汀年赫赛汀 观察组观察组 100 80 60 40 20 0 Patients(%)No.at risk HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家
