1、1 晚期晚期NSCLC一线治疗一线治疗 策略演进及思考策略演进及思考 解放军解放军307医院肺癌内科医院肺癌内科 刘晓晴刘晓晴 2 对对NSCLC认识的演进认识的演进 Pao W,et al.Lancet Oncol,2011,12:175-80.3 对对NSCLC认识的演进认识的演进 Pao W,et al.Lancet Oncol,2011,12:175-80.4 5 NSCLC治疗策略治疗策略 早期（早期（I/III/II期期 及部分及部分IIIAIIIA期）期）外科手术治疗外科手术治疗 +/+/-化疗化疗 放疗放疗 （不适合手术时（不适合手术时）局部进展局部进展 （IIIA-IIIB期
2、，期，无无PE）化疗化疗 （铂类为基础的（铂类为基础的 联合化疗方案联合化疗方案 +协同或序贯放疗）协同或序贯放疗）NSCLC 进展期进展期 （IIIB期及期及PE/IV期）期）是否适合使用标准方案化疗？是否适合使用标准方案化疗？PSPS 年龄年龄 脑转移灶控制情况脑转移灶控制情况 医疗条件医疗条件 一线一线 否否 是是 铂类为基础的铂类为基础的 联合化疗方案联合化疗方案 老年老年 身体适合身体适合 /PS 2?老年老年 身体差身体差 /PS 3 PS 4 单药化疗单药化疗 BSC 化疗化疗 EGFR靶向治疗靶向治疗 多西紫杉醇多西紫杉醇 特罗凯特罗凯 长春瑞滨长春瑞滨 吉非替尼吉非替尼 培美
3、曲赛培美曲赛 吉西他滨吉西他滨 二线二线/三线三线 复发复发 6 对对NSCLC认识的演进认识的演进 Pao W,et al.Lancet Oncol,2011,12:175-80.7 ECOG 1594-Overall Survival 0 5 10 15 20 25 30 Months 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0%Survival Cis/Paclitaxel Cis/Gemcitabine Cis/Docetaxel Carbo/Paclitaxel(control)晚期铂二联化疗进入平台期晚期铂二联化疗进入平台期 8 迫切需要一种效迫切需要一种效/副比理想的新型药物
4、副比理想的新型药物 靶向治疗靶向治疗(Targeted Therapy;Novel Agent)(Targeted Therapy;Novel Agent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶蛋白质或酶(表皮生长因子受体表皮生长因子受体-酪氨酸激酶酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药细胞增殖抑制药(cytostatic drugs)(cytostatic dru
5、gs)9 用于肺癌的靶向治疗药物用于肺癌的靶向治疗药物 EGFR抑制剂抑制剂 吉非替尼吉非替尼(Iressa)埃罗替尼埃罗替尼(Tarceva)Lapatinib 西妥昔单抗西妥昔单抗(C-225)曲妥珠单抗曲妥珠单抗(Herceptin)Pertuzumab 血管生成抑制剂血管生成抑制剂 抗抗VEGF(bevacizumab)Interferon-/Marimastat ZD5416,ZD6474，Su5416,Su6688 EMD121974，SCH221153 内皮抑素内皮抑素(血管抑素血管抑素)沙利度胺沙利度胺 基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂 Marimastat Tanom
6、astat Neovastat Prinomastat 法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂 sch66336，r115777 蛋白激酶蛋白激酶C抑制剂抑制剂 enzastaurin 谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶抑制剂转移酶抑制剂 TLK286 组蛋白脱乙酰酶抑制剂组蛋白脱乙酰酶抑制剂 Pivanex 维甲类维甲类 bexarotene Cox-2抑制剂抑制剂 Celecoxib 反义技术与基因治疗反义技术与基因治疗 LY900003 Oblimerson(G-3139)野生型野生型P53 疫苗疫苗 gvax 多靶点药物多靶点药物 Lapatinib(GW572016)10 化疗联合化疗联合VEG
7、FVEGF单抗一线治疗单抗一线治疗NSCLCNSCLC 针对针对VEGFVEGF的单克隆抗体的单克隆抗体贝伐单抗贝伐单抗(Avastin)(Avastin)是是第一个被证实联合化疗在第一个被证实联合化疗在NSCLCNSCLC中具有生存优中具有生存优势的靶向药物势的靶向药物 11(PC)泰素泰素 200 mg/m2 卡铂卡铂 AUC=6(q 3 weeks)x 6 cycles(PCB)PC x 6 cycles+贝伐单抗贝伐单抗 (15mg/kg q 3 wks)to PD 入选标准入选标准:NSCLC（非鳞癌）（非鳞癌）无咯血病史无咯血病史 无无CNS转移转移 进展后无交叉使用贝伐单抗 分层
8、随机分层随机:RT vs no RT IIIB期期 vs IV 期或复发期或复发 体重下降体重下降 5%Measurable vs non-measurable 贝伐单抗贝伐单抗+化疗一线治疗非鳞化疗一线治疗非鳞NSCLC：ECOG 4599 A.B.Sandler WCLC 2005(O-086a)12 贝伐单抗贝伐单抗+化疗一线治疗非鳞化疗一线治疗非鳞NSCLC：ECOG 4599(MST)0.00.20.40.60.81.0061218243036Months泰素泰素/卡铂卡铂 泰素泰素/卡铂卡铂/贝伐单抗贝伐单抗 12 mo.24 mo.MS 43.7%16.9%10.3 51.9%2
9、2.1%12.3 HR:0.77(0.65,0.93)p 0.007 Probability A.B.Sandler WCLC 2005(O-086a)首个证实对此类患者一线治疗中位首个证实对此类患者一线治疗中位生存期可超过生存期可超过1212个月的个月的III期研究期研究 13 PS 0-1晚期晚期NSCLC患者，化疗患者，化疗+Bevacizumab 联合联合/单用化疗仍是一线治疗的首选单用化疗仍是一线治疗的首选 14 西妥昔单抗西妥昔单抗(C225)(C225)是一个独特的是一个独特的EGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体 抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖,血管生成和转移血管生成和转移,促
10、进肿瘤细胞凋亡促进肿瘤细胞凋亡 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC)(ADCC)，发挥免疫，发挥免疫学抗肿瘤作用学抗肿瘤作用 基础研究显示，基础研究显示，C225C225和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药物具有协同抗肿瘤效应物具有协同抗肿瘤效应 不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和安全性安全性 化疗联合化疗联合EGFREGFR单抗一线治疗单抗一线治疗NSCLCNSCLC 15 FLEX(EMR 62202-046)一线治疗一线治疗b/期期NSCLC 的随机、的随机、期研期研究究 n
11、=557 n=568 16 FLEX(EMR 62202-046)一线治疗一线治疗b/期期NSCLC 的随机、的随机、期研期研究究 17 PS 0-2晚期晚期NSCLC患者，满足患者，满足Cetuximab治疗条件，治疗条件，Cetuximab+Vinoreibine/cispiatin作为作为一线治疗一线治疗 18 GARFT=甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶:参与嘌呤从头合成的酶参与嘌呤从头合成的酶 DHFR=二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶:参与许多叶酸依赖性反应所需要的四氢叶酸的生成反应参与许多叶酸依赖性反应所需要的四氢叶酸的生成反应 TS=胸苷酸合成酶胸苷酸合
12、成酶:参与参与DNADNA合成所需要的一磷酸脱氧胸腺嘧啶的生成反应合成所需要的一磷酸脱氧胸腺嘧啶的生成反应 三靶点协同抑制作用三靶点协同抑制作用 培美曲塞培美曲塞 19 20 21 22 23 24 4 4月月1111日，培美曲塞联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞日，培美曲塞联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞NSCLCNSCLC （腺癌和大细胞癌）的一线治疗（基于（腺癌和大细胞癌）的一线治疗（基于JMDBJMDB的结果：培美曲塞的结果：培美曲塞+顺铂顺铂 vs.vs.健择健择+顺铂）顺铂）报道链接报道链接:http:/ 9 9月月2929日，培美曲塞被美国日，培美曲塞被美国FDAFDA批准为非鳞批准为非鳞
13、NSCLCNSCLC（腺癌和大细（腺癌和大细胞癌）的一线治疗胞癌）的一线治疗 JMDB研究：研究：第一项显示不同病理亚型生存有差异的研究第一项显示不同病理亚型生存有差异的研究 25 有证据显示，非鳞癌有证据显示，非鳞癌NSCLC患者选择患者选择cis/pem疗效和毒性均优于疗效和毒性均优于cis/gem 26 11.8m 12.3m 11.3m 051015202530Months0.00.20.40.60.81.0Survival by Treatment GroupAll Randomized CasesCis/PaclitaxelCis/GemcitabineCis/DocetaxelC
14、arbo/PaclitaxelECOG1594 7.4-8.1m 一线化疗为基础一线化疗为基础 晚期铂二联化疗进入平台期晚期铂二联化疗进入平台期 27 1960s 1962年Cohen在小鼠中发现表皮生长因子(EGF)1980s Mendelsohn将EGFR 作为抗肿瘤靶点 1994 阿斯利康发现新型EGFR-TKIs 1997 首次临床试验证实IRESSA的MOA。首次在AACR上发表 1998 在I期试验中显示出良好的耐受性及史无前例的有效性 1977 Cohen发现EGF受体 1975 Cohen(范德比尔特大学)和Gregory(ICI)在人尿液中分离出人EGF 1980 EGFR经
15、证明具有内在激酶活性 1984 克隆人EGFR并测序 Late 1980s 大量证据证实EGFR与肿瘤进展相关，且EGFR激酶活性可在体外被小分子抑制 1990 TKI研究探索发现一种临床上有效的小分子抑制剂，即I 型受体型酪氨酸激酶(ErbB)EGFREGFR信号通路和吉非替尼的里程碑信号通路和吉非替尼的里程碑 28 在既往接受过治疗的晚期在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进患者中进行行II期研究期研究 （IDEAL1与与IDEAL2试验）试验）吉非替尼(500 mg/天)吉非替尼(250 mg/天)持续接受吉非替尼治疗直至疾病进展或 出现不能耐受的毒性反应 患者 IDEAL 1(n=2
16、09)既往接受过1种或2 种化疗斱案 IDEAL 2(n=216)既往接受过2种以上化疗斱案 主要终点 肿瘤客观有效 症状改善(IDEAL 2)安全性(IDEAL 1)随机化 IDEAL,IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung cancer Fukuoka et al 2003;Kris et al 2003 29 吉非替尼在吉非替尼在NSCLCNSCLC中疗效的中疗效的II期试验期试验 疗效参数疗效参数(95%CI)IDEAL 1(RoW)250 mg n=103 IDEAL 1(RoW)500 mg n=105 IDEAL 2(US)250 mg n=102 IDEAL 2(US)500 mg n=114 ORR(%)18.4(11.5-27.3)19.0(12.1-27.9)11.8(6.2-19.7)8.8(4.3-15.5)疾病控制率疾病控制率(%)54.4(44.3-64.2)51.4(41.5-61.3)42.2(32.4 52.3)36.0(27.2-45.5)PFS(月月)2.7(2.0-2.8)2.8(1.9-3.8)1.9(
