1、第十四章第十四章 遗传病遗传病 哈工大哈工大-遗传学遗传学 第十四章第十四章 遗传病遗传病 上一课重点内容回顾上一课重点内容回顾 主要的概念：主要的概念：表表观遗传学观遗传学 DNA甲基化甲基化 印记基因印记基因 主要的知识点：主要的知识点：表观遗传学的主要研究内容表观遗传学的主要研究内容 DNA甲基化在生命周期中甲基化在生命周期中的变化的变化 印记基因的特点印记基因的特点 哈工大哈工大-遗传学遗传学 第十四章第十四章 遗传病遗传病 随着随着医学的进步医学的进步，对人类威胁很大或引起对人类威胁很大或引起婴儿死婴儿死亡率亡率甚高的许多传染病甚高的许多传染病，如：鼠疫如：鼠疫、天花等已得天花等已得
2、到到控制；控制；代谢代谢疾病疾病，器质性疾病和器质性疾病和遗传病遗传病对人类健康的影对人类健康的影响相对的响相对的增长增长。医学生物学研究的深入医学生物学研究的深入，使越来越多的使越来越多的代谢疾病代谢疾病和器质性疾病中和器质性疾病中遗传因素遗传因素被揭示出来被揭示出来，所以所以遗传遗传病对人类病对人类健康的健康的威胁益凸现出来威胁益凸现出来。哈工大哈工大-遗传学遗传学 第十四章第十四章 遗传病遗传病 在一些发达国家在一些发达国家，婴儿死亡率中的婴儿死亡率中的50归因于遗归因于遗传病传病。我国：每年出生我国：每年出生1500万万婴儿中婴儿中，3带有先天带有先天缺陷缺陷，其中其中80与与遗传病有
3、关遗传病有关。了解和研究遗传病的迫切性！了解和研究遗传病的迫切性！哈工大哈工大-遗传学遗传学 第十四章第十四章 遗传病遗传病 一、遗传病的特征与分类一、遗传病的特征与分类 二、遗传病的诊断与治疗二、遗传病的诊断与治疗 内内 容容 哈工大哈工大-遗传学遗传学 第十四章第十四章 遗传病遗传病 一、遗传病的特征与分类一、遗传病的特征与分类 第一例遗传病的发现第一例遗传病的发现 1902 年英国医生加洛特年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族从家族 病史病史，发现并研究了第一例遗传病发现并研究了第一例遗传病尿黑酸尿尿黑酸尿症症，并发现该病在家族中的遗传并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔遵循孟德尔规
4、律规律，由由单个隐性基因控制单个隐性基因控制。哈工大哈工大-遗传学遗传学 第十四章第十四章 遗传病遗传病 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 苯丙酮酸苯丙酮酸 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 黑色素黑色素 尿黑酸尿黑酸 苯丙氨酸苯丙氨酸转氨酶转氨酶 苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶羟化酶 积累积累 酶酶 尿黑酸尿黑酸氧化酶氧化酶 乙酰乙酸乙酰乙酸 酪氨酪氨酸酶酸酶 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 白化病白化病 哈工大哈工大-遗传学遗传学 第十四章第十四章 遗传病遗传病 加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现 迄今已记录的遗传病有迄今已记录的遗传病有3000多种多种，找到找到了了200多多个个与遗传病有关的基因与遗传病有关的基因
5、。遗传病分为单基因遗传病遗传病分为单基因遗传病、多基因遗传病多基因遗传病和和染色体染色体遗传病遗传病。（一）、单基因遗传病（一）、单基因遗传病 单基因遗传病单基因遗传病是由单个基因缺陷造成的遗传病是由单个基因缺陷造成的遗传病。根据根据缺陷缺陷基因基因的位置的位置，把把单基因遗传病分为五类：单基因遗传病分为五类：常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病、常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病、X染染色体隐性遗传病色体隐性遗传病、X染色体显性遗传病和染色体显性遗传病和Y染色体染色体遗传病遗传病。1、常染色体隐性遗传病、常染色体隐性遗传病 致病基因致病基因位于常染色体位于常染色体；致病基因是致病基因是隐性
6、基因隐性基因；杂合子不发病杂合子不发病，但带有致病基因但带有致病基因，因此称为因此称为携带者携带者。1）苯丙酮尿症（）苯丙酮尿症（PKU）也称苯丙氨酸也称苯丙氨酸代谢紊乱病症代谢紊乱病症。由由苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸缺陷从而引起苯丙氨酸(PA)代谢障碍代谢障碍所致所致。疾病疾病后果的严重程度远大于后果的严重程度远大于尿黑酸尿症尿黑酸尿症。因为因为脑脑发育受阻发育受阻，智力发育异常智力发育异常，智商智商0-50。我 国我 国 PKU 的 患 病 率 约 为的 患 病 率 约 为 1/10000，美 国 约 为美 国 约 为1/14000，北爱尔兰约为北爱尔兰约为
7、1/4400，德国约为德国约为1/7000，日本约为日本约为1/78400。诊断：由于苯丙酮尿症首先表现为血中苯丙氨酸诊断：由于苯丙酮尿症首先表现为血中苯丙氨酸浓度的升高浓度的升高，所以检测血中苯丙氨酸浓度是诊断所以检测血中苯丙氨酸浓度是诊断PKU的首选方法的首选方法。治疗：减少从食物中摄取治疗：减少从食物中摄取苯丙氨酸苯丙氨酸。250元左右元左右 2）白化病）白化病 白化病白化病(albinism)是由于是由于先天性缺乏酪氨酸酶先天性缺乏酪氨酸酶，或或酪氨酸酶功能减退酪氨酸酶功能减退，黑色素合成发生障碍所导致黑色素合成发生障碍所导致的遗传性的遗传性白斑病白斑病，发病率约为发病率约为1/100
8、00。病人全身病人全身皮肤皮肤、毛发毛发、眼睛缺乏黑色素眼睛缺乏黑色素，因此表因此表现为眼睛视网膜五色素现为眼睛视网膜五色素，虹膜和瞳孔呈现淡粉色虹膜和瞳孔呈现淡粉色，怕光怕光，看东西时总是眯着眼睛看东西时总是眯着眼睛。皮肤皮肤、眉毛眉毛、头头发及其他体毛都呈白色或白里带黄发及其他体毛都呈白色或白里带黄。患者患者皮肤对光线高度敏感皮肤对光线高度敏感，日晒后易发生晒斑和日晒后易发生晒斑和各种光感性皮炎各种光感性皮炎而不变而不变黑黑。也常发生光照性唇炎也常发生光照性唇炎、毛细血管扩张毛细血管扩张、日光日光性角化性角化，并可发生基底细胞并可发生基底细胞癌或鳞状细胞癌癌或鳞状细胞癌。眼眼部由于色素缺乏
9、部由于色素缺乏，虹膜为粉红或淡蓝色虹膜为粉红或淡蓝色，常有常有畏光畏光、流泪流泪、眼球震颤及散光等症状眼球震颤及散光等症状。大多数白大多数白化病患者体力及智力发育较差化病患者体力及智力发育较差。白化病白化病最显著的弱点是不能在阳光下暴晒最显著的弱点是不能在阳光下暴晒，甚至不甚至不能晒太阳能晒太阳，TA们们只能在阴天的情况下出来只能在阴天的情况下出来玩耍玩耍。白化病白化病对病人的影响对病人的影响以眼损害最为明显以眼损害最为明显。多数病多数病人视力严重低下人视力严重低下，大部分病人接近或达到法定大部分病人接近或达到法定“盲盲”的的范围范围，可有近视可有近视、远视远视、散光散光、眼球震眼球震颤等表现
10、颤等表现，且难以由佩戴眼镜等有效矫正且难以由佩戴眼镜等有效矫正，严重严重者可能失明者可能失明。另一个影响是白化病病人可能存在的心理问题另一个影响是白化病病人可能存在的心理问题。TA们们特殊的外表特殊的外表、陌生人不友好不陌生人不友好不容纳以及排斥容纳以及排斥的态度都的态度都将使他们产生强烈的自卑感将使他们产生强烈的自卑感，久而久之久而久之影响影响TA们们的身心健康的身心健康，甚至造成性格扭曲甚至造成性格扭曲。3）镰刀状贫血症镰刀状贫血症 镰刀镰刀状状贫血症是由于贫血症是由于红血球不正常带来严重后果红血球不正常带来严重后果。分子机理：分子机理：血红蛋白血红蛋白-链链上一个上一个谷氨酸谷氨酸残基残
11、基变成变成了了缬氨酸残基缬氨酸残基。主要主要发生在黑色人种发生在黑色人种中中，在在非洲黑人中的发病率非洲黑人中的发病率最高最高，在在意大利意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度希腊等地中海沿岸国家和印度等等地地，发病发病人数也人数也不少不少，在在我国的南方地区也发我国的南方地区也发现有这类病例现有这类病例。分子机理：分子机理：血红蛋白血红蛋白-链链上上的的一个一个谷氨酸谷氨酸变变成成缬氨酸缬氨酸 镰刀型细胞贫血症镰刀型细胞贫血症 正常红细胞正常红细胞 18个月，未治疗，肝脾肿大个月，未治疗，肝脾肿大 输血治疗，外表基本正常输血治疗，外表基本正常 镰刀镰刀型细胞型细胞贫血症贫血症隐性纯合子隐性纯合子
12、(aa)患者患者不到成年不到成年就会就会死亡死亡，可见可见这种突变基因在自然选择下容这种突变基因在自然选择下容易被易被淘汰；淘汰；非洲非洲流行恶性流行恶性疟疾疟疾也是一也是一种死亡率很高的种死亡率很高的疾病；疾病；有意思的是在有意思的是在非洲大陆某些地区非洲大陆某些地区镰刀状贫血症镰刀状贫血症发病率高发病率高，携带者也多携带者也多。这些地区恰恰又是一这些地区恰恰又是一种种恶性疟疾流行恶性疟疾流行地区；地区；镰刀镰刀状贫血症基因高频区状贫血症基因高频区 恶性疟疾流行地区恶性疟疾流行地区 其它疾病如半乳糖血症其它疾病如半乳糖血症、糖元储积症糖元储积症、低磷酸酯酶症低磷酸酯酶症、神经鞘磷脂储积症神经
13、鞘磷脂储积症、粘多糖储积粘多糖储积症症、同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症、家族家族性黑蒙性痴呆性黑蒙性痴呆、肝豆状核变性肝豆状核变性、先天性聋哑先天性聋哑、小头小头畸形畸形、多囊肾多囊肾、先天性再生不良性贫血先天性再生不良性贫血、先天性肾病综先天性肾病综合症合症、劳蒙毕综合症劳蒙毕综合症、先天型先天型恶性贫血恶性贫血、小脑小脑性共济失性共济失调调、先天性青光眼先天性青光眼、先天性小眼球先天性小眼球、先天性全色盲先天性全色盲、视视网膜色素变性网膜色素变性、着色性干皮病着色性干皮病、垂体性侏儒垂体性侏儒、早老症早老症、肝脑肾综合症肝脑肾综合症、遗传性遗传性Q-T延长综合症延长综合症、心内膜弹力纤心内膜
14、弹力纤维增生症维增生症、遗传性遗传性粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症，进行进行性脊肌萎缩症性脊肌萎缩症、肺泡微结石症肺泡微结石症、肺泡性蛋白沉积症等肺泡性蛋白沉积症等。2、常染色体显性遗传病、常染色体显性遗传病 致病基因致病基因位于常染色体位于常染色体；致病基因是致病基因是显性基因显性基因；杂合子发病杂合子发病，因此容易淘汰因此容易淘汰。1）亨廷顿舞蹈病）亨廷顿舞蹈病 第一个被发现的常染色体第一个被发现的常染色体显性遗传病；显性遗传病；是是一种神经症状疾病一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作患者出现不由自主动作，渐渐渐渐记忆丧失记忆丧失，行为失常行为失常，直至行动失控直至行动失控、致死；致死；西欧西
15、欧3-7/100000，日本日本、中国以及中国以及非洲黑人中较少非洲黑人中较少见见。1）亨廷顿舞蹈病）亨廷顿舞蹈病 分子分子机理机理：缺陷缺陷基因位于基因位于4号号染色体染色体，包含一段包含一段CAG（谷氨酸谷氨酸）重复序列重复序列，正常正常基因含基因含10-34个个CAG拷贝拷贝，病人含病人含40以上甚至以上甚至100个拷贝个拷贝；过度重复过度重复导致蛋白质构型导致蛋白质构型发生发生改变改变，并在神经元并在神经元内大量表达；这内大量表达；这将将杀灭大脑纹状体部位杀灭大脑纹状体部位的神经细的神经细胞胞，从而从而导致导致平衡力丧失和痴呆症平衡力丧失和痴呆症。Nancy Wexler 是美国遗传病
16、基金会负责人，热心推动亨廷顿氏病的研究 Nancy Wexler多次深入多次深入委内瑞拉的巴兰基塔斯委内瑞拉的巴兰基塔斯（Barranquitas），这里），这里有一半以上的村民有一半以上的村民正忍正忍受着舞蹈症的折磨受着舞蹈症的折磨。南希教授南希教授（中中）正在搀扶正在搀扶当地两名亨廷顿舞蹈症患当地两名亨廷顿舞蹈症患者穿过泥泞的街道者穿过泥泞的街道 图中瘦骨嶙峋的男人图中瘦骨嶙峋的男人是一名晚期舞蹈症患是一名晚期舞蹈症患者者，病魔已经深深侵病魔已经深深侵入他的神经系统入他的神经系统，使使他极度消瘦他极度消瘦，咀嚼和咀嚼和吞咽对他来说也十分吞咽对他来说也十分困难困难。图中的女人也是一位图中的女人也是一位病患病患。她正在精神恍她正在精神恍惚地来回踱步惚地来回踱步，其实其实她根本不知道自己要她根本不知道自己要去去哪儿哪儿！一群一群当地的孩子在马当地的孩子在马拉开波湖畔玩耍拉开波湖畔玩耍。没没人人知道残酷的病魔何知道残酷的病魔何时会向他们伸出魔爪时会向他们伸出魔爪。2）马凡氏）马凡氏综合征综合征【蜘蛛蜘蛛指指(趾趾)综合征综合征】发病率为发病率为1/250001/10000；患病患病特征：特
