1、先心病与肺动脉高压 深圳市人民医院心内科 梁新剑 概述 先心病（Congenital Heart Disease CHD）在我国发病率约为0.7-0.8%，每年新增先心病患儿约15万 肺动脉高压是CHD最常见的并发症，是影响患者生存和生活质量的重要因素，一旦发展到重度肺动脉高压则严重影响患者的治疗效果及预后 发病机制 动力性肺血管阻力增加 肺血管结构重塑 动力性血管阻力增加 被动调节：当肺血管的血流量增加时，肺血管被动性、代偿性扩张，肺动脉压力可基本不变 主动调节：当肺血流量进一步增加至正常3倍以上时，肺血管扩张到最大限度，引起肺血管阻力增高的体液因子即缩血管物质增加，而舒张血管物质减少，引起
2、肺动脉压力升高 肺血管结构重塑 随着病情的进展，肺血管壁细胞在高肺血流的作用下，平滑肌细胞增殖及细胞外基质合成增加，肺血管结构重塑，机制上目前考虑主要有两方面：增加的肺血管压力、张力、切应力，加速了平滑肌细胞的增殖；一些体液因子导致细胞外基质代谢异常。临床分级 正常人肺动脉平均压在静息状态下低于20mmHg 如果静息状态下肺动脉收缩压30mmHg，舒张压15mmHg或运动过程中肺动脉平均压30mmHg均可诊断为肺动脉高压。肺动脉平均压 2130mmHg为轻度肺动脉高压 3150 mmHg为中度肺动脉高压 50 mmHg为重度肺动脉高压 按肺动脉压与外周动脉压或主动脉压之比分：075为重度肺动脉
3、高压 按肺血管阻力分：(1wood=1 mm Hgmin L)10 wood单位为重度肺动脉高压 根据肺血管病变发生顺序，将其分为6级：I级：肺小动脉肌层肥厚 II级：肺小动脉肌层肥厚和细胞性内膜增生 级：内膜纤维性增生形成板层样的改变 级：丛样病变形成 V级：肺小动脉内膜和中膜广泛纤维化，含铁血黄素沉着 VI级：出现坏死性动脉炎。I一级属可逆性病变；级为临界状态，一级均属不可逆性病变。其病理特点为致从性肺动脉病 临床表现 PH的临床表现为非特异性，有活动后气促、呼吸困难、乏力、晕厥、咯血、心绞痛样发作等。由于活动后心排血量不足引起缺氧致气促、呼吸困难、乏力；当肺动脉受到牵拉或右心室缺血，可发
4、生典型心绞痛。体征有颈静脉怒张，P2亢进，右室抬举性搏动、三尖瓣返流性杂音，肝大，周围水肿等。胸部X线为肺动脉段突出，肺门动脉扩张，搏动增强 肺动脉分支血管扩张伴迂曲及右室增大。心电图可出现右心室肥厚，电轴右偏，心肌劳损等改变。超声心动图 心脏和或大血管间压力阶差测定法:在不合并肺动脉瓣狭窄及右室流出道梗阻时，肺动脉收缩压等于右室收缩压，可通过测量收缩期右室与右房压差来估测右室收缩压。右房右室压差约等于4V2 V是右房室瓣最大反流速度，右房压可通过UCG测量下腔静脉宽度或通过查体观察颈静脉搏动幅度来估测一般以5 mm Hg计算。还可通过测量通过室间隔缺损和动脉导管未闭的血流压差，结合血压来推算
5、肺动脉压，由于这种测量方法依赖于右房室瓣反流或心内分流的存在，故有其局限性。根据右室收缩时间间期估测肺动脉压力：用多普勒超声血流频谱测量右室射血前期(RPEP)、右室射血时间(RVET)和加速时间(AT)计算出RPEPRVET、RPEPAT比值，估算肺动脉平均压PAMP 及PASP。当RPEPRVET 0.3或RPEPAT1.1时提示肺动脉高压，此方法不受右房室瓣反流及心功能不全的影响。mPAP=43.2 RPEP/AT-4.6 sPAP=55RPEP/AT-0.8 右室等容舒张时间测定 计算从肺动脉瓣关闭到右房室瓣开放的时间，肺动脉高压时该时间延长。但该方法影响因素较多，如右房压升高或心率过
6、快均可影响该指标，目前临床应用不多。CT CT可精确测定肺动脉直径，从而提示肺动脉压力。尤其是近年来开始应用的肺部螺旋CT造影可以稳定地获得直径2-3mm的小动脉的造影结果，能更精确地分析外周肺血管的解剖细节。在成人患者中，CT成像以主肺动脉直径29mm来诊断肺动脉高压的存在，主肺动脉与主动脉的内径比1，也高度提示肺动脉高压的存在。MRI 肺动脉高压的磁共振表现包括：中央肺动脉管径的扩大和右室肥厚，可伴有右房室瓣反流和肺动脉瓣反流；主肺动脉顺应性降低；肺血管内血流呈慢流现象；肺动脉流速、流量变化。右心导管检查 心导管检查可直接测得管腔内压力及血流动力学情况，其所测定的肺动脉压力被视为诊断肺动脉
7、高压的金标准。右心导管不仅能够明确肺动脉高压的诊断，而且能够帮助确定病因，评价肺动脉高压的严重程度，同时可进行急性血管反应性试验以指导治疗。由于重复性和有效性尚未证实，指南不建议用CCB、硝酸甘油及硝普钠作为血管反应实验的药物。阳性：在没有减少心输出量的情况下平均肺动脉压下降至少10mmHg达到40mmHg以下水平 血管反应实验阳性者提示预后好，且对CCB治疗效果好。肺小动脉楔入压 心导管嵌入肺小动脉末梢部，堵塞肺小动脉而测得的压力。肺小动脉楔入压反映左房压及左室舒张末期压力，间接地反映肺动脉压力。中度和重度非器质性肺高压组肺小动脉平均楔入压明显增高，器质性肺高压组肺小动脉平均楔入压降低，表明
8、肺小动脉内膜增生、中层增厚，导致管腔狭窄。有助于区分器质性肺高压和重度非器质性肺高压。放大肺小动脉楔状造影 是评价肺血管结构改变的一种有价值的方法。其利用影像学观察肺小动脉组织病理改变，且可多肺段的造影观察，检查范围较大并可重复。其他 血管内超声：是无创性超声和有创性心导管检查相结合的新型显像技术，够清晰地观测到血管腔三层结构的组织学变化及肺动脉搏动情况，可以在更大范围内考察肺血管床。肺组织活检 治疗 病因治疗：肺动脉高压的初始治疗是针对基础疾病和诱发因素进行治疗 适当的体育活动，避免重体力活动，防止劳累后晕厥；加强吸氧，避免低氧环境，不鼓励到高海拔地区，不鼓励洗热水澡或淋浴，防止暂时的外周血
9、管舒张致全身低血压和晕厥 建议接种流感和肺炎球菌疫苗，以预防呼吸道感染 药物治疗 抗凝剂 特发性肺动脉高压患者口服抗凝剂可以提高存活率。目前推荐应用华法令 抗凝剂应用于其他原因的肺动脉高压是有争议的，缺乏证据支持。先心病患者应用抗凝剂可使咯血危险性增加，对每例患者应评估其危险性和获益。IPAH(B级)和继发于胶原性血管病、先天性心脏病等疾病(C级)的PAH患者均应接受华法林抗凝治疗。在儿童并不首选抗凝治疗,而应先考虑其他药物治疗(B级),伴右心功能不全或确实存在高凝状态的患者可以给予华法林抗凝,不伴右心功能不全或高凝状态的儿童接受抗凝治疗时应选择最低治疗目标的国际标准化比率 利尿剂：右心容量负
10、荷过重的患者应用利尿剂可明显改善其症状。但是，快速和过量应用利尿剂可加重全身低血压和肾功能不全。强心甙：虽然未经过系统研究，但洋地黄常用来治疗肺动脉高压合并难治性右心功能衰竭。地高辛对于肺动脉高压合并间歇或慢性房颤最为有益。血管扩张药物 受体阻滞剂：可抑制缺氧性肺血管收缩、扩张肺血管、降低肺动脉压。妥拉唑林：首次12mg/(kg 次),静注10分钟,以后12mg/(kg h)速度静脉维持,酚妥拉明：0.3mg/(kg 次),该类药物缺点是作用时间短,需长期维持静点,体循环血压下降明显。钙离子通道阻滞剂：地尔硫卓和硝苯地平可以松弛血管平滑肌,多数研究认为能产生比较特异的肺血管扩张效应,使肺血管阻
11、力及肺动脉压均下降。舌下含服2.510mg/(kg 次)钙离子通道阻滞剂对心脏有负性肌力作用,多数CHD患儿不能长时间耐受,它适用于梗阻型PH。有的研究认为硝苯地平对肺血管选择性扩张作用不明显,反而有升高肺动脉压作用 ACEI：卡托普利0.52mg/(kg d),有快速而温和的肺血管扩张作用,长期用药显示肺血管阻力持续下降,左向右分流CHD早期,肺血管阻力无明显增高而有心力衰竭时,适合用ACEI;当仅有PH而无心力衰竭时,则不宜使用ACEI,不能减少左向右分流量和改善血流动力学,而且会使病情恶化;当左向右分流CHD发展到肺动脉高压阶段,则更不宜使用ACEI,此时会导致右向左分流增加。其他不良反
12、应有低血压、粒细胞减少等。直接作用于血管平滑肌扩张血管药物 硝酸甘油是NO供体,通过与内皮细胞上NTG受体结合生成亚硝酸盐,后者与氧气结合生成NO而发挥血管扩张作用。研究发现该药可降低肺动脉平均压、右室舒张末期容积及心脏指数。静脉用法:0.110g/(kg min),一般0.30.5g/(kg min)开 始持续静点。NO吸入 NO通过增加血管平滑肌细胞内cGMP扩张肺血管作用，能选择性地扩张肺血管，明显降低肺动脉压力，而不影响体循环动脉压，并且能够改善肺血流通气比，NO及其代谢产物亚硝酸盐可直接损伤肺组织，导致肺水肿和肺炎等，NO与Hb结合形成高铁血红 蛋白，会导致动脉血氧含量下降，并对红
13、细胞和神经系统有间接毒性。NO半衰期短暂,需长期吸入治疗,具有一定的毒副作用,吸入方法操作复杂,需有呼吸机参与,不适用于先心术前肺动脉高压患儿而且价格昂贵。前列腺素类 该类药物包括前列腺素E和前列腺环素为血管内皮花生四烯酸代谢产物,可与细胞表面的前列腺素受体(G蛋白类)结合,激活腺苷酸环化酶,而引起血管扩张。PGI2类药物是目前所有血管扩张剂治疗PH的热点,主要有：epoprostenol、beraprost、treprostin、iloprost PGI2不但具有强有力的血管扩张作用和抑制血小板聚集作用,还可通过多种途径参与血管结构的重建。PGI2可刺激血管内皮细胞释放NO,NO反过来也可刺
14、激血管内皮细胞合成PGI2,PGI2进入血液循环后,迅速在肺脏中代谢成无活性、无毒性的6-酮基-前列腺素-F1a,使PGI2在体内的半衰期短暂,为23分钟,因而要求持续应用。依前列醇(epoprosteno1)是第一个可以静脉使用的制剂，是惟一经过随机临床对照研究认为能够提高存活率的药物。持续输入依前列醇不仅能够改善临床症状和血流动力学状态，而且还能提高重 度IPAH患者的存活率。依前列醇对于急性血管舒张试验无反应的肺动脉高压患者也同样有效。一般从小剂量12 ng kg min 开始，随后根据药物的副作用和患者的耐受性，逐渐上调剂量，直到临床症状明显改善或出现明显的不良反应。稳态剂量变化范围很
15、大为20 40 ng kg min。静脉应用应避免突然停药导致患者肺动脉高压反弹，依前列醇应用复杂，输注前需低温保存，长期应用需中心静脉插管。其主要不良反应包括面部潮红、头痛、颌骨疼痛、腿痛、腹泻、恶心以及静 脉注射的相关感染和血栓形成。由于依前列醇给药方式不方便，治疗也较为昂贵以及存在持续静脉治疗相关的不良反应，限制了其临床应用。许多专家已不将依前列醇作为级肺动脉高压的首选治疗。但是对于级肺动脉高压还应作为首选治疗，尤其对于血流动力学不稳定者。另外3种PGI2 的衍生物Treprostinil、贝前列环素(beraprost)和依洛前列素(iloprost)作为依前列醇的替代品已用于临床，它
16、们的半衰期更长，药效更稳定，更容易控制，并发症也更少。但其长期效果和合适剂量尚不明确。内皮素受体拮抗剂 肺动脉高压患者的肺动脉内皮细胞内皮素的表达和血浆内皮素水平均有不同程度的升高，阻断内皮素受体是治疗肺动脉高压的另一重要方法。内皮素有2个受体：ETA和ETB。ETA受体激活引起血管持续收缩和平滑肌细胞增殖，ETB受体介导ET在肺的清除并诱导内皮细胞产生NO和PGI2，介导血管扩张。波生坦(bosentan)是一种能口服的非选择性内皮素受体拮抗剂，具有ETA和ETB双重拮抗作用，美国已批准波生坦用于 一 级的肺动脉高压患者，欧洲批准用于级肺动脉高压患者。也有儿童肺动脉高压应用波生坦治疗的报道。副作用主要是肝功能损害，用药期间应每月复查肝功能1次。波生坦还有潜在的致畸作用，并可导致睾丸萎缩和男性不育。选择性ETA受体拮抗剂(sitaxsentan和ambrisentan)也已经上市。磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂 PDE5在肺脏、海绵体和食管下段大量表达，在肺动脉高压时PDE5基因的表达和活性增强。西地那非、他达拉非是选择性PDE5抑制剂，通过抑制cGMP降解，使细胞内cGMP水平增高，引
