1、炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化 XX协和医院 动脉粥样硬化发生的机制动脉粥样硬化发生的机制 炎症假说炎症假说 1973 R.Ross提出“损伤修复”假说 1986 R.Ross解释“损伤”是内皮功能受损 1990 Lippy,Ridker等：炎症在动脉粥样硬化发生与发展的作用 1999 R.Ross：动脉粥样硬化是炎性疾病 炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化 炎症学说的依据 炎症的始动因素 怎样辨识炎症的存在炎症的标记物 hsCRP的应用价值 对炎症进行干预 问题、展望 结论 Typical Atherosclerosis Eccentric lesion Lipid deposits
2、 Focla distribution 不稳定的动脉粥样硬化斑块不稳定的动脉粥样硬化斑块 薄的，破裂的纤维帽及血栓 致密的巨噬 细胞浸润 Boyle et al.1997 Davies and Ho 1998 Libby.Circulation 1995;91:28442850.T 淋巴细胞 巨噬泡沫细胞(组织因子+)“活化的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)正常中层平滑肌细胞 纤维帽 中层 管腔 放大区 管腔 脂核 脂核 易损斑块 稳定性斑块 脆弱脆弱的特性的特性和和稳定性斑块稳定性斑块 炎性细胞对纤维帽的作用炎性细胞对纤维帽的作用 巨噬细胞 分泌金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质 诱导平
3、滑肌细胞凋亡 T淋巴细胞：分泌细胞因子干扰素（IFN）抑制平滑肌 细胞增殖 诱导平滑肌细胞凋亡 炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化 炎症学说的依据 炎症的始动因素 怎样辨识炎症的存在炎症的标记物 hsCRP的应用价值 对炎症进行干预 问题、展望 结论 脂质脂质氧化低密度脂蛋白（氧化低密度脂蛋白（OxLDL）OxLDL衍生物衍生物 Lipid hydroperoxide Lysophospholipid Carbony 1 内皮细胞内皮细胞 单核细胞单核细胞 细胞粘附分子细胞粘附分子 促炎性细胞因子促炎性细胞因子 化学吸引分子化学吸引分子 感感 染染 肺炎衣原体（CP）TWAR病株 巨噬细胞病
4、毒CMV 幽门螺杆菌 疱疹病毒 血清血清-流行病学的依据流行病学的依据 Saikku(1998)血清CP抗体（+）AMI 68%慢性冠心病心绞痛 50%无冠心病 17%血清流行病学前瞻性研究血清流行病学前瞻性研究 血清抗体（+）、无心血管病 平均随诊9-10年 幽门螺杆菌 Prospective Study Case-Patients/Degree of (Reference)Controls Adjustment Present study 445/445 +Wald et al.(10)648/1296 +Whincup et al.(11)505/1025 +Strachan et al
5、.(12)286/1510 +Whincup et al.(13)135/136 +Ridker et al.(14)85/170 +Folsom et al.(15)217/488 +Witherell et al.(16)100/161 +Ossewaarde et al.(17)54/128 +Aromaa et al.(18)441/842 +All prospective studies 2916/6201 0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 Odds Ratio(99%CI)1.15(99%CI,0.96 to 1.37)P:NS CP Study No of
6、 cases Degree of adjustment Wald et al7 647 +Present study 496 +Ridker et al8 343 +Strachan et al9 278 +Tavendale et al10 252 +Nieto et al11 246 +Ridker et al12 85 +Miettinen et al13 202 +Haider et al14 199 +Saikku et al15 102 +Siscovik et al16 100 +Glader et al17 78 +Von Hertzen et al18 67 +Ossewar
7、de et al19 54 +Gupta et al20 20 +Total 3169 1.15(95%CI,0.97 to 1.36)Odds ratio and confidence intervals 0.25 0.5 1 2 4 8 P:NS 粥样斑块中找到微生物粥样斑块中找到微生物 人类粥样斑块,通过各种检测技术 如PCR、电镜等可以找到CMV、CP、疱疹病毒 Melnick:血清CMV病毒抗体（+）的周围动脉硬化患者，手术中取出的斑块组织CMV阳性率达76%无斑块的动脉中也可检到CMV、CP 微生物是参与者抑或是旁观者 抗生素干预实验抗生素干预实验 已发表的不下二十余项研究，结果是
8、混乱的 ACACAMIC实验：冠心病患者血清CP抗体（+）随机双盲给予阿奇霉素、随诊两年 干预组（150）对照组（152）心血管事件 22 25 RR :0.89 P=0.74 抗生素干预实验抗生素干预实验 要求：1、病例数：3000-4000例 2、服药时间不能太短，应有足够的剂量 正在进行的研究：针对CP 阿奇霉素：WIZARD ACES Gatifloxain 2003-2004年可结束 炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化 炎症学说的依据 炎症的始动因素 怎样辨识炎症的存在炎症的标记物 hsCRP的应用价值 对炎症进行干预 问题、展望 结论 可能做为炎症标记物者可能做为炎症标记物者 内
9、皮粘附分子 VCAM IVCAM E-selectin 细胞因子 IL-6 TNF 一般性物质 CRP 血清淀粉样蛋白A C反应蛋白（反应蛋白（CRP）由肝细胞合成和分泌 能与肺炎球菌细胞壁的C多糖结合 是一种急性反应蛋白，在急性炎症及创伤时可在24-48小时内剧增数十倍至百倍 老的方法只能测定3mg/dl的浓度 高敏高敏C反应蛋白（反应蛋白（hsCRP）可测到0.01mg/dl的血浓度 根据美国一项5000人群的调查资料 人群分布呈右偏态，按5等分法分级 分级 CRP浓度（mg/dl）估计危险度 1 0.01-0.06 低度 2 0.07-0.11 轻度 3 0.12-0.19 中度 4 0
10、.20-0.38 高度 5 0.39-1.50 最高度 hsCRP 优优 点点 在慢性炎症患者血浓度长期稳定 半衰期较长（19hr）无昼夜变化 测定方法简便 缺缺 点点 非特异性 急性炎症时增高，炎症控制后2-3周恢复 慢性炎症如类风湿病等患者增高，在此类患者不能用以评估心血管病危险性 炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化 炎症学说的依据 炎症的始动因素 怎样辨识炎症的存在炎症的标记物 hsCRP的应用价值 对炎症进行干预 问题、展望 结论 hsCRP是预测心血管病危险性的独立而又较敏感的指标 Ridker 对绝经后无心血管病的妇女对绝经后无心血管病的妇女28263人随诊人随诊3年年 122例
11、发生终点事件，另选244例进行配对分析其标记物 基线标记物 发生事件 未发生事件 P hsCRP(mg/dl)0.42 0.28 0.001 Serum Amyloid A(mg/dl)0.63 0.52 0.003 SIAM-1(mg/dl)349.7 321.3 0.03 IL-6(pg/dl)1.65 1.3 0.03 LDL-C(mg/dl)132.2 121.5 0.003 TC/HDL-C 5.5 4.6 3.0mg/dl者65%由UT发展至AMI者 90%3.0mg/dl Lindah1 UT及NQMI 965例 随诊5个月 CRP(mg/dl)10.0 P 死亡率(%)1.6
12、4.6 6.9 0.045 死亡+MI(%)9.3 14.2 19.1 0.002 炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化 炎症学说的依据炎症学说的依据 炎症的始动因素炎症的始动因素 怎样辨识炎症的存在怎样辨识炎症的存在炎症的标记物炎症的标记物 hsCRP的应用价值的应用价值 对炎症进行干预对炎症进行干预 问题、展望问题、展望 结论结论 他汀类药物他汀类药物 CARE：普伐他汀二级预防 512例有基线及5年后的hsCRP测定值 Baseline 5 Years Difference P (mg/dl)(mg/dl)(%)Median levels Placebo 0.24 0.25 +4.2 0
13、.2 Pravastatin 0.23 0.19 -17.4 0.004 Mean levels Placebo 0.36 0.43 +19.4 0.04 Pravastatin 0.38 0.31 -18.4 0.002 0 00.050.050.10.10.150.150.20.20.250.250.30.30.350.350.40.40.450.450.50.5BaselineBaseline5 Years5 YearsPlacebo Pravastatin Placebo Pravastatin P=0.002 P=0.007 Median(solid lines)and mean(d
14、otted lines)levels of CRP at baseline and at 60 months,according to placebo or pra-vastatin assignment.PRINCE Study 前瞻性随机实验 观察普伐他汀能否降低CRP 1702人无心血管病史 治疗组给与普伐他汀40mg/dl 24周 PRINCE结果结果 Placebo Pravastatin Variables (n=837)(n=865)CRP,median(IQR),mg/dl Baseline 0.21(0.09-0.43)0.20(0.09-0.42)12Weeks 0.19(
15、0.09-0.42)0.16(0.08-0.36)24Weeks 0.20(0.09-0.43)0.16(0.08-0.35)CRP,median change(%change),mg/dl 12Weeks 0.00(1.4)-0.020(-14.7)24Weeks 0.00(2.7)-0.02(-14.2)P value*0.90 0.001 CRP的降低与的降低与LDL-C的降低关系不密切的降低关系不密切 LDL-C160 0.001(-0.073 to 0.070)-0.026(-0.111 to 0.039)LDL-C160 0.003(-0.067 to 0.073)-0.019(-
16、0.119 to 0.040)Median Change in CRP at 24 weeks,mg/dl-0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.02基线CRP水平是决定CRP降低程度的决定因子 在AF/CAPSTex/CAPS他汀一级预防试验中 5742例有基线及随诊一年后的 hsCRP 记录 洛伐他汀降低 hsCRP 14.8%(P0.001)依依TC/HDL-C及及hsCRP的值的值(高或低于中位值高或低于中位值)Cholesterol ratiomedian,C-reactive proteinmedian(n=1525)Cholesterol ratiomedian(n=1346)Cholesterol ratiomedian,C-reactive proteinmedian,C-reactive proteinmedian(n=1528)Cholesterol ratiomedian,any C-reactive protein(n=2871)将病人分为四组 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2
