1、毕业教学环节成果 （2013届） 题 目 微丸成型工艺研究进展 学 院 制药与材料工程学院 专 业 化学制药技术 班 级 化学制药技术101 学 号 201031100850134 姓 名 应志远 指导教师 潘滔 2013年 5 月 25 日目录摘要 3引言 41 微丸的形成机理、特点及分类 42 微丸的制备方法 53 微丸的制备工艺 64 结语 12参考文献 13微丸成型工艺研究进展摘要 微丸作为一种多单元释药系统，具有流动性好、易填充胶囊、装量差异小、释药稳定等优点，随着现代制备工艺的逐渐成熟及辅料的发展 微丸成为目前缓控释制剂发展的重要方向。本文通过查阅相关文献，并将其分析、归纳，综述近
2、年来国内外微丸的制备工艺研究进展，并展望微丸制剂的发展前景。关键词 微丸；分类：制备工艺引言：微丸是直径小于1.5mm的球形或类球形颗粒制剂。它具有流动性好、易填装胶囊、装量差异小、释药稳定等特点。广义上的微丸包括小型滴丸、微囊、微球、纳米囊、纳米球等有骨架结构或膜包衣结构的球形颗粒。微丸在药剂学领域中的应用十分广泛，作为药物的载体，它既可以进一步压制成片剂，又可填充胶囊，不仅提高了药物稳定性，而且可有效地调节药物释放速率作为药物释放系统微丸还具，有治疗学上的优势，它对肠道刺激较小，减少了药物的突释效应，提高了用药安全性1。对于微丸的制备工艺，已经有很多论述，本论文在参照前人论文的基础上，重点
3、关注了近年来不同研究者的对微丸制备方法的探讨，和利用不同制备方法获得微丸性质的研究。1 微丸的形成机理、特点及分类微丸的形成机理分为成核、聚结、层结和磨蚀转移四个过程2。成核过程是将液体加入药粉中形成丸核，丸核的数量随着不断加入的固体粉末和粘合剂的增加而增多，该过程靠液桥作用完成；聚结过程是丸核随机碰撞形成较大粒子的过程，该过程主要通过液滴状态丸核的结合作用完成，只有表面稍带过量水分的核才能发生有效碰撞；层结过程是在成核体系中加入原粉使核成长的过程；磨蚀转移过程是丸芯在相互撞击过程中，物质从一个丸芯表面剥落而粘附到另一个丸芯表面的过程，随时间延长，磨蚀转移变化逐渐变小。微丸就是这四个过程相互渗
4、透、相互作用的结果。微丸属于多剂量剂型，与其他口服制剂相比，微丸有许多独特的优点：可通过对普通丸芯的包衣制成缓控释制剂；在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；粒径小，受消化道输送食物节律影响小；将它制成控释制剂可使血药浓度迅速达到治疗浓度，并维持平稳 长时间的、有效浓度，且波动小；流动性好，大小均匀，易于处理（如包衣、分剂量等）；能改善药物稳定性，掩盖不良气味；适合于复方制剂的配伍。随着现代微丸制备工艺的发展，微丸在缓控释制剂方面的应用越来越多。微丸的缓控释采用骨架技术、薄膜包衣技术和离子交换树脂技术等缓控释制剂技术来实现3-7。微丸按其释放速度可分为速释微丸、缓释微丸、控释微丸。速释微
5、丸可使药物迅速崩解和溶出，如葛根芩连微丸8；缓释微丸以长效为目的；控释微丸可根据不同的治疗需要，制成不同的释药速率微丸，如灯盏花素缓释微丸9。缓控释微丸根据其处方组成、结构不同，一般分为3种类型：膜控型微丸、骨架型微丸以及采用骨架和膜控方法相结合制成的微丸。膜控型微丸是先制成丸芯后，再在丸芯外包裹控释衣。丸芯内除含药物外，尚含稀释剂、黏合剂等辅料包衣材料是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水。包衣液除包衣材料外，可加或不加增塑剂、致孔剂、着色剂、抗黏剂等，从而控制药物的释药速率。骨架型微丸是由药物与阻滞剂混合而制成的微丸。骨架和膜控法结合微丸是在骨架微丸的基础上，进一步包衣制成的，从而获得
6、更好的缓、控释效果。余裕炳等10分别制备三批处方相同的骨架型和膜控型的NF缓释微丸，并进行释放度研究，结果表明，骨架型和膜控型三批微丸的3条曲线各自之间没有显著性差异，说明工艺重现性良好。按照中国药典11对缓释制剂的要求，选取三个时间点的累积释放量，采用综合评分P=P20h-20%+P12h-60%+P24h-100%，P值越小，就表明处方的释放行为越优异。骨架型和膜控型两种缓释微丸P值分别为0.357和0.142，说明膜控型缓释微丸的释放行为优于骨架型缓释微丸。2微丸的制备方法微丸成型取决于所选设备类型和制备过程。有四种制丸基本类型，即旋转式制丸、层积式制丸、压缩式制丸及球形化制丸。122.
7、1旋转式制丸 旋转式制丸是研究最多和最充分的一种制丸过程，亦是最早的机械制丸工艺，其主要设备是旋转式金属容器，容器的形状有鼓形、盆形、碟形等。转式制丸技术第一阶段包括原粉粒子的随机碰撞形成较大粒子（成核）和随后的聚结过程，最终形成较好的丸核，丸核的大小取决于原粉粒子的大小、水分粘合剂溶液的粘度、基质的湿度、滚动和干燥速度以及其它影响丸核形成的各种因素。2.2层积式制丸 层积式制丸是指药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成型的丸核表面的过程，沉积物可能是结晶、颗粒或丸核。有两种工艺技术：一种是药物从溶液、混悬液中连续层积在丸核上的液相层积法，另一种是干燥粉末层积在丸核上的粉末层积法。2.
8、3压缩式制丸 压缩式制丸是指用机械力把药物及赋型剂压制成一定大小的微丸的过程。2.4球形化制丸 球形化制丸技术是将热熔物、溶液或混悬液喷雾形成球形颗粒或微丸的过程。物化液体在其他制丸技术中也被采用，但仅仅是用于微丸的成长过程。在球形化制丸技术中，通过蒸发或冷却作用，雾化过程能直接从热熔物溶液和混悬液得到球形颗粒。液体被雾化后，产生很大的表面积，这就进一步增加了雾滴的干燥和冷却效果。3 微丸的制备工艺3.1包衣锅滚制法 微丸的薄膜包衣13是指在载药微丸外包裹不溶性聚合物薄膜衣,可通过控制衣膜材料的种类、组成及用量,或者在包衣处方中加入水溶性或水不溶性的小分子物质来调节药物的释放速度,并可利用高分
9、子聚合物的特性,如pH依赖性、时间依赖性、可被微生物降解的特性,或利用渗透压原理和衣膜材料的溶胀特性触发衣膜的渗透、溶蚀、溶解、降解及破裂,从而触发系统。在特定时间或部位释药,达到定时、定位和定速释药的目的。薄膜包衣的形成受丸芯的性质、包衣液处方、工艺参数等因素的影响。如丸芯材料种类、用量、圆整性、流动性及大小均匀性等都会影响薄膜包衣形成的难易; 而包衣液处方中, 包衣材料的种类、用量、比例,增塑剂的种类、用量,溶剂或分散介质的差异以及着色剂的粒度、用量等对衣膜的形成均有较大影响;另外,包衣液处方组分的配伍对衣膜的稳定性也有很大的影响,生产过程中的温度、湿度、喷雾速度、干燥温度以及包衣锅的转速
10、或气流量等对衣膜质量的影响也不可忽视。薄膜衣除了用于防潮、遮味、增加制剂稳定性和改善机械性能外,主要目的是控制药物的释放速率。选择理化性质不同的成膜材料及其不同的用量可得到不同的释放速率和机制,如: 控制不同的包衣增重,以加快或减缓药物的释放速度; 加入不同种类、不同量的水溶性或水难溶性增塑剂,以改变衣膜的交联程度和渗透性;选择一种或混合使用几种成膜材料,通过改变材料的组成和比例,可得到不同理化性质和释药速率的衣膜。为了改善微丸的圆整姓，可采用“丸模法”：常以蔗糖或淀粉细粒为“丸模”（空白丸芯），以水为黏合剂 加入药物与辅料滚制成含药丸芯干燥后再重复进行此操作至大小合适的微丸，再根据需要包上薄
11、膜衣即可。胡崇茂等14研究了生产工艺参数对奥美拉唑肠溶片释放度的影响，用同一种包衣预混剂试验，分别考察肠溶衣层增重、包衣混悬液pH、包衣温度3个因素对奥美拉唑肠溶衣片释放度的影响，结果肠溶衣层增重越大，耐酸力越强，但同时会使释放度越小;包衣混悬液在一定范围内对释放度无影响;包衣温度过低出现粘片，包衣温度越高，耐酸力越弱，但同时会使释放度越大，结论当肠溶衣增重10%时，肠溶效果最理想; 包衣液Ph6.2-7.2时，对肠溶效果影响小;包衣温度在36-43时，奥美拉唑肠溶片包衣操作较顺利，且释放度较好。包衣锅滚转包衣法的设备简单、价廉,易于推广,但存在干燥效率低、能源浪费大、操作周期长、有机溶剂污染
12、严重及产品质量可控性差等缺点。3.2 挤压制粒滚圆法 此法设备包括挤压和滚圆两大部分，是将药物、辅料粉末加入黏合剂制成软材，用挤压机将软材挤压通过一定孔径的孔或筛，形成长度与直径大体相等的圆柱条状，在高速旋转的滚圆机中滚圆成丸，形成的球丸真球度较高15。挤出滚圆过程可分为干粉的混合、软材的制备、挤出物的制备、挤出物滚圆及微丸干燥。软材挤出及挤出物滚圆是最为重要的步骤，该过程与所用机械设备及辅料在挤出过程中保留水分的能力与滚圆过程中限制水分移动的能力有关，而辅料的塑性|强度比又会显著影响微丸的形成及其粒径分布、平均粒径、圆整度等性质，因而其设备及辅料的选择对微丸的性质有着重要的影响。辅料的选择
13、目前，挤出-滚圆法制备微丸使用最多的材料是微晶纤维素，但是成本很高；淀粉价格低廉，来源广泛，如果能全部或者部分代替微晶纤维以降低生产成本；固定浸膏与辅料质量为100g，浸膏含量占20%,以3%羟丙基甲基纤维素水溶液作润湿剂，根据工艺条件固定为：挤出孔径0.8mm，挤出速度45r/min，滚转速度为900r/min，滚转2min，鼓风速度25Hz，以成丸性能为指标进行筛选分别用淀粉、淀粉：微晶纤维素（8：2）、淀粉：微晶纤维素（7：3）淀粉：微晶纤维素（6：4）作辅料，结果表明，随着微晶纤维素含量增加，微丸成丸性能更好从成本和成丸性综合考虑，选择淀粉：微晶纤维素（7：3）糊精用量的选择 糊精能增
14、加淀粉颗粒间粘度，提高其韧性；它还有增溶剂的作用。但是如果用量太多，会使物料粘度增大，韧性太高，制备出的微丸短棒较多，难以呈球状，使微丸的堆密度下降。糊精用量少时，微丸在滚圆过程中产生很多细粉，微丸的收率下降。因此应选用适量的糊精作为粘合剂，以利于淀粉丸核的成型。张德周等16采用挤出滚圆法制备味连须微丸，对影响微丸质量的处方因素和工艺因素进行了考察，给出了工艺方案是淀粉：微晶纤维素的比例为（7：3）；糊精含量为辅料的3%水溶液作润湿剂；挤出速度为45r/min；滚圆速度为850r/min；滚圆时间为2.5min；微丸的载药量为20%,由上述工艺制成的味连须微丸得率高，脆碎度底，表面光滑整度好，适合工业化生产。挤压制粒滚圆法的优点是：该法所制备的微丸有很好的圆整性和流动性；粒度分步集中。相应收率较高；硬度大，脆碎度小；形状、大小均一，工艺重现性好，利于进一步包衣，从而获得衣膜分布均匀，释药特征理想的膜控小丸 微丸载药量相对较大，如药物和辅料理化特性允许可制成含药量达80%以上的微丸，载药量可变范围也较宽，同时微丸密度大，活性成分含量均匀，生产效率高 劳动强度小工艺过程参数化，易于控制，符合工业化大生产的需求。缺点是整个过程比较复杂，制软材，挤出，滚圆，需要控制的参数多，对制备的软材要求高。3.3 离心造粒法 该法通常是将母核输入到旋转的转子上，利
