1、库欣综合征本词条由好大夫在线 特约专家 提供专业内容并参与编辑 窦京涛（主任医师） 解放军总医院内分泌科 库欣综合征（Cushings Syndrome，CS）又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或柯兴综合征，1921年美国神经外科医生Harvey Cushing 首先报告。本征是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。由于长期应用外源性肾上腺糖皮质激素或饮用大量含酒精饮料也可以引起类似库欣综合征的临床表现，且均表现为高皮质醇血症，故将器质性病变引起的称为内源性库欣综
2、合征；外源性补充或酒精所致称为外源性、药源性或类库欣综合征。目 录1发病率及死亡率2临床表现3疾病检查1. 3.1 筛查对象2. 3.2 定性检查3. 3.3 病因检查或定位诊断4影像学检查5异位ACTH综合征病灶定位的特殊检查6特殊人群的检查7疾病治疗1发病率及死亡率丹麦的数据显示库欣综合征（CS）的年发病率为2/100万人；西班牙报告年发病率为2.5/100万人，患病率为39/100万人；美国密尔沃基地区调查结果为5/100万人；库欣综合征诊治指南年发病率平均为23/100万人。本征可发生于任何年龄，成人多于儿童，女性多于男性， 男女比例约为1:35。 国内尚缺乏大规模流行病学数据。在某些
3、特殊人群如2型糖尿病、高血压病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、不孕/不育和肾上腺意外瘤患者中，亚临床库欣综合征的比例较高。 a满月脸 b水牛背 c腹部紫纹CS患者的死亡率较正常人群高4倍，因其最常见的并发症为高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征，这些并发症显著增加了心、脑血管疾病的危险性，导致CS患者的大多数死因为心、脑血管事件或严重感染。上世纪早期严重高皮质醇血症患者的存活时间中位数为4.6年，1952年研究报告5年存活率为50%。近年研究发现，当高皮质醇血症缓解后，其标准化的死亡率（SMR）与年龄匹配的普通人群相当，术后生活质量显著提高，但所有症状不一定完全缓解，随访15年发现，成功手术组生活
4、质量较同年龄和同性别正常组比较降低；而治疗后仍存在持续性中度皮质醇增多症的患者，与普通人群相比，SMR增加3.85倍。表1 库欣综合征的病因分类及比率一、内源性库欣综合征1. ACTH(促肾上腺皮质激素)依赖性库欣综合征垂体性库欣综合征（库欣病）垂体ACTH腺瘤垂体ACTH细胞癌垂体ACTH细胞增生65-75%异位ACTH综合征 10-15%异位CRH综合征罕见2. ACTH非依赖性库欣综合征肾上腺肿瘤肾上腺皮质腺瘤10-20%肾上腺皮质腺癌2-3%ACTH非依赖性大结节增生（ACTH independent Macronodular Adrenal Hyperplasia，AIMAH）2-3
5、%原发性色素结节性肾上腺病（Primary Pigmented Nodular Adrenal Disease，PPNAD）罕见二、外源性库欣综合征1. 假库欣综合征（Pseudo-Cushings syndromes）大量饮酒抑郁症肥胖2. 药源性库欣综合征2临床表现CS临床表现多样，缺乏特异性。一些症状体征相对典型，常见症状和体征及出现频率见表2和表3。少数症状和体征具有鉴别诊断意义，如皮肤瘀斑、多血质、近端肌无力、大于1cm的皮肤紫纹和儿童体重增加并伴有生长发育停滞；其它由皮质醇增多所致的乏力、抑郁、肥胖、糖尿病、高血压或月经不规律等也常见于普通人群中，因此，CS与非CS患者的临床表现有
6、部分重叠。所以当临床表现比较典型时，CS易被诊断，但非典型患者的诊断则有一定难度。1表2 库欣综合征临床特征及其临床意义症状体征易重叠的临床特征库欣综合征非典型的特征（普通人也可见）抑郁水牛背高血压库欣综合征较典型的特征（敏感性相对高）皮肤瘀斑多血质貌近端肌无力皮纹（特别是紫红色并且宽于1cm）儿童体重增加伴生长减缓乏力满月脸肾上腺意外瘤体重增加肥胖脊椎骨质疏松背痛锁骨上脂肪垫多囊卵巢综合征食欲改变皮肤变薄2型糖尿病注意力不集中肢端水肿低钾血症性欲下降痤疮肾结石记忆力下降多毛或女性脱发异常感染失眠皮肤伤口不愈合易激惹月经失调儿童不正常的生殖器男性化儿童生长迟缓儿童身材矮小儿童假性性早熟或青春期
7、延迟表3库欣综合征主要症状和体征出现频率症状或体征频率(%)症状或体征频率(%)向心性肥胖7997紫纹5171多血质5094水肿2860糖耐量受损3990背痛、病理性骨折4050乏力及近端肌病2990多饮、多尿2544高血压7487肾结石1519心理异常3186色素沉着4 16皮肤瘀斑2384头痛0 47女子多毛6481突眼0 33月经稀少或闭经5580皮肤真菌感染0 30阳痿5580腹痛0 21痤疮、皮肤油腻26803疾病检查筛查对象对疑诊库欣综合征的患者，应仔细询问近期内有无使用肾上腺糖皮质激素病史，除外医源性（药源性）CS综合征的可能。高危需进行库欣综合征筛查的人群：年轻患者出现骨质疏松
8、、高血压等与年龄不相称的临床表现；具有CS的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；肾上腺意外瘤患者。2定性检查1. 初步筛查：根据国际库欣综合征诊断指南，对怀疑CS的患者，应进行至少一项下述试验。（1）24小时尿游离皮质醇测定（24 hour Urine Free Cortisol，24h UFC）1970年开始将UFC测定用于CS诊断，因测定的是游离态的皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋白（Cortisol Binding Globulin，CBG）的浓度影响。正常上限波动范围为220330nmol/24h
9、(80120ug/24h)，超过304nmol/24h（110ug/24h）即可判定为升高。推荐使用各实验室的正常上限做为阳性标准。（2）午夜唾液皮质醇测定: 因唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，且不受唾液流率的影响，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是CS患者较稳定的生化改变。午夜超过7.5nmol/L(0.27ug/dl)，清晨超过26.7nmol/L(1.0ug/dl)即可诊断。但各实验室应建立自己的正常值范围。（3）午夜1mg地塞米松抑制试验（Dexamethasone suppression test，DST）:正常人服药后血清皮质醇水平小于5
10、0nmol/L (1.8g/dl)。以往切点值定为95%、特异性约80%；若切点值升至5g/dl (140nmol/l)，其特异性95%，敏感性降低。2. 经典小剂量DST（Low dose dexamethasone suppression test， LDDST）口服地塞米松0. 5mg，每6小时 1次，连续2天，即2mg/天48小时，服药前留24h尿测定基础UFC，测定基础血清皮质醇，服药第二天留24h尿测定UFC，服药后测定血清皮质醇，进行比较。对于体重40kg的儿童，地塞米松剂量调整为30g/kg/d，分次给药。正常人口服地塞米松第二天，24hUFC 27 nmol/24h (10g
11、/24h)；血清皮质醇40kg的儿童。病因检查或定位诊断当CS定性诊断确立后，则需进行CS病因检查或定位诊断。国际库欣综合征诊断指南建议重复上述1-2项试验，异常者行地塞米松-CRH联合试验或午夜血清皮质醇测定。两项试验结果阴性者，不建议行进一步检查。1. 地塞米松CRH联合试验：试验前日晚23：00时口服1.5mg地塞米松，试验日14：00始建立静脉通道，患者静卧最少30分钟， 15：00静脉注射100ug CRH，14：0017：00期间，每隔15分钟分别取血测定ACTH和皮质醇水平。ACTH瘤病人不受地塞米松抑制，在注射CRH后1530min，血ACTH比基线升高3550%，1545 m
12、in皮质醇升高1420%。如结果阳性提示为库欣病；异位ACTH综合征患者低弱反应，但偶有呈阳性反应者；肾上腺性CS患者通常对CRH刺激无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。2. 血清皮质醇昼夜节律检测：CS患者血清皮质醇昼夜节律发生改变，但检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48 h或更长时间，以避免因住院应激而引起假阳性反应。检查时需测定8AM、4PM和午夜0AM的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后13分钟内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。幼儿的皮质醇浓度低谷可在午夜前出现。对临床高度怀疑CS，但UFC水平正常且可被小剂量地
13、塞米松（DST）抑制的患者，如睡眠状态下0AM血清皮质醇1.8ug/dl（敏感性100%，特异性20%）或清醒状态下血清皮质醇7.5ug/dl（敏感性96%，特异性87%）则提示CS的可能性较大。除上述两种定位检查外，国际上部分国家和地区，包括我国在内还进行其他几种试验，但未被国际库欣诊断指南推荐：3. 血浆促肾上腺皮质激素（Adrenocoticotropin，ACTH）浓度： 测定ACTH可用于CS患者的病因诊断，即鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性CS。如8:009:00AM的ACTH20 pg/ml (4 pmol/l)则提示为ACTH依赖性CS。4. 大剂量DST：目前有几种大剂量
14、DST的方法：1）口服地塞米松2mg，Q6h，服药两天，即8mg/天2天的经典大剂量DST，于服药前和服药第二天测定24h尿UFC；2）单次口服8mg地塞米松的过夜大剂量DST；3）静脉注射地塞米松47mg的大剂量DST法；后两种方法于用药前、后测定血清皮质醇水平进行比较。该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征，如用药后24hUFC或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50%则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征。大剂量DST诊断库欣病的敏感性为6080%，特异性较高；如将切点定为抑制率超过80%，则特异性近100%。大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制8090%库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH，而异位ACTH综合征对此负反馈抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似，对此负反馈抑制较敏感。而肾上腺性CS的皮质醇分泌为自主性，且ACTH水平已被明显抑制，故大剂量地塞米松不能抑制升高的皮质醇水平。5. 促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验：静脉注射合成的羊或人CRH 1g/kg或100g，于用药前(0
