1、2 0 0 6 年第1 5 卷第2 l 期壳聚糖载药纳米粒研究进展木药学专论林爱华1,2，平其能2(1 广州中医药大学第二附属医院，广东广州5 1 0 1 2 0；2 中国药科大学，江苏南京2 1 0 0 0 9)摘要：目的介绍壳聚糖载药纳米粒近年来的研究进展。方法总结壳聚糖纳米粒的制备方法、释药特性、生物摄取及其应用。结果不同的制备方法可得到不同粒径和表面特性的壳聚糖纳米粒。壳聚糖纳米粒改变了壳聚糖的摄取机制，广泛应用于药物的器官靶向、D N A 转柒效率提高、药物的非注射途径给药等方面。结论壳聚糖纳米粒作为一种新型的药物载体，具有重要的研究开发价值。关键词：壳聚糖；纳米粒；生物降解；进展中
2、图分类号：R 9 4 4 9文献标识码：A文章编号：1 0 0 6 4 9 3 1(2 0 0 6)2 1 0 0 2 5 0 3A d v a n c e so nC h i t o s a nN a n o p a r t i c l e sf o rD r u gD e l i v e r yL i nA i h u a。2 P i n gQ i!船n 乎(，T h eS e c o n dA f f d i a t e dH o s p i t a l，G n a n g z h o uU n i v e r s i t yo fT C M,G n a n g z h o u，G n
3、a n g 如n g，C h i n a5 1 0 1 2 0；2C h i n aP h a r m a c e u t i c a lU n i v e r s i t y，N a n j i n g,J i a n g s u，C h i n a2 1 0 0 0 9)A b s t r a c t：O b j e c t i v eT or e v i e wt h ea d v a n c e so nc h i t o s a nn a n o p a r t i c l e sf o rd r u gd e l i v e r y M e t h o d sA c c o r d
4、 i n gt or e c e n tr e f e r e n c e s，t h ep r e p a r a t i v em e t h o d，r e l e a s ec h a r a c t e r i s t i c s，b i o u p t a k ea n da p p l i c a t i o no fc h i t o s a nn a n o p a r t i c l e sa r es u m m a r i z e d R e s u l t sD i f f e r e n tp r e p a r a t i v em e 山o dc a nm a
5、k ec h i t o s a nn a n o p a r t i c l e sw i t hd i f f e r e n tp a r t i c l ed i a m e t e ra n ds u r f a c ec h a r a c t e r i s t i ca n dc h a n g et h eu p t a k em e c h a n i s mo fc h i t o s a n，t h e r e f o r ec h i t o s a nn a n o p a r t i c l e sh a v eb eu s e de x t e n s i v
6、e l yi nd r u gt a r g e t i n g，D N At r a n s f e c t i o na n dn o n i n j e c t i o na d m i n i s t r a t i o n C o n c l u s i o nC h i t o s a nn a n o p a r t l。c e su s e da san e wd r u gc a r r i e rh a v ei m p o r t a n tv a l u eo fr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n t K e yw o r d
7、 s：c h i t o s a n；n a n o p a r t i c l e s；b i o l o g i c a ld e g r a d a t i o n；a d v a n c e壳聚糖(c h i t o s a n，c s)是一类带正电荷的直链共聚物，为天然多21凝聚沉淀法(c O a I e s c e n c e p r e c i l 3 i t a t i o n)糖中唯一的碱性多糖，具有许多独特的理化特性和生物功能，广泛利用壳聚糖不溶于碱性介质的特点，借助压缩空气将壳聚糖应用于环境工程、纺织、造纸、食品、医疗、生物技术和药学等领域。醋酸溶液喷入氢氧化钠溶液或氢氧
8、化钠乙醇溶液中形成凝聚微近年来，可生物降解的聚合物纳米粒作为药物载体日益受到重视。粒，通过改变空气压力和喷嘴大小控制粒子大小，加入交联剂固化作为无毒、来源丰富、具有良好生物相容性及生物可降解性的天然粒子以调节药物释放。通常该方法制备的粒子较大。另一种制备方物质，壳聚糖是应用广泛的新型药用辅料之一，所制成的纳米粒具法是，在搅拌条件下缓慢滴入硫酸钠溶液于含表面活性剂的壳聚有靶向、缓释、增加药物吸收、提高药物稳定性等作用，已成为药物糖溶液中，再超声处理，形成C S N P s。M a o 等|4 1 用该法制备了粒径新剂型研究的热点。在此就壳聚糖载药纳米粒的制备方法、释药特在1 0 0 2 5 0n
9、 m 的壳聚糖D N A 纳米粒，硫酸钠浓度、制备温度、缓性、生物摄取以及应用方面作一介绍。冲液p H 值可影响纳米粒的粒径大小、分布及药物包封率。1壳聚糖的基本理化性质2 2乳滴聚结法(e m u l s i o n d r o p l e t sc o a l e s c e n c em e t h o d)壳聚糖是甲壳素脱乙酰而来的，由2 一氨基一2 一脱氧一D 一葡该方法应用了乳化交联和沉淀法的原理。第1 步分别制备稳萄糖单体以t 3 一(1 4)苷键连接的长链共聚物，相对分子质量可达定的W O 型壳聚糖微乳液和W O 型N a O H 微乳液；第2 步在高几百万。经不同方法的处理可
10、得到不同形态的壳聚糖，如粉末状、速搅拌条件下将两种乳剂混合，使壳聚糖乳滴和N a O H 乳滴在碰糊状、膜状、纤维状等。商业应用的壳聚糖平均相对分子质量在撞中凝聚；第3 步是固化壳聚糖纳米粒。T o k u m i t s u 等【5 I 用该方法制38 0 0 2 00 0 0 之间，脱乙酰度在6 6 9 5 之间。备了壳聚糖载药纳米粒，发现粒径与壳聚糖相对分子质量、脱乙酰壳聚糖在中性或碱性条件下为阳离子多糖，不溶于水。在酸性度有关，以脱乙酰度1 0 0 的壳聚糖制备的纳米粒的平均粒径为条件下，壳聚糖的氨基被质子化而溶解，其溶解度决定于壳聚糖脱4 5 2n m，载药量为4 5，比乳化交联法有
11、更高的载药量。乙酰度和溶液p H 值，通常脱乙酰度越高，溶解性越好。一般情况下2 3离子凝胶法(i o n i cg e l a t i o n)1 3 的醋酸水溶液可溶解壳聚糖。壳聚糖中的活性氨基使其该方法通过相反电荷之间的相互作用而发生物理交联反应，具有许多特殊功能，可进行多功能基化学反应和立体结构修饰。与形成球状凝胶，方法简单，条件温和，容易得到均一、可调整粒径范其他天然聚合物相比，壳聚糖带正电荷，具有生物黏性、生物相容围的壳聚糖纳米粒。由于制备过程不使用有机试剂，也避免了化学性，在体内可降解为无毒的氨基葡萄糖被人体完全吸收。壳聚糖还交联剂(如戊二醛等)可能产生的细胞毒性和不必要的反应(
12、如对具有抗菌、排毒(吸收有毒金属汞、铅等)、黏附、絮凝作用以及免疫生物大分子的灭活等)，因此在C S N P s 的制备中，特别在蛋白、多激活活性”】。肽等生物大分子的载药研究中应用最为广泛【6-8 1。三聚磷酸钠壳聚糖毒性很小，老鼠的半数致死量(L D，。)是1 6g k g，接近(t r i p o|y p h o s p h a t e，T P P)为常用的多聚阴离子，与壳聚糖氨基发生分于糖和食盐，本身不溶血，无热原，不致突变，抗原性也很低。在临子内或分子间交联反应，调整壳聚糖和T P P 两者的浓度及比例可床使用时，壳聚糖可接受离子辐射、干热、湿热等灭菌处理。以壳聚得到不同粒径的纳米粒
13、。X U 等1 6 1 采用离子凝胶法制备了粒径为糖纳米粒(c h i t o s a nn a n o p a r t i c l e s，C S N P s)为载体的药物传输系统2 0。2 0 0n m 的纳米粒，并研究了工艺条件对壳聚糖纳米粒理化特具有提高难溶性药物的溶出速率、靶向性以及多肽类药物的吸收性的影响，证实了纳米粒中壳聚糖氨基与三聚磷酸基团相连接。以等优点，因此，C S N P s 在药剂学中的应用日趋广泛【2 1。牛血清白蛋白(B S A)为模型药物，考察壳聚糖的相对分子质量、脱2壳聚糖载药纳米粒的制备方法乙酰度以及壳聚糖和B S A 浓度对C S N P s 包封率和释药速
14、率的影+广东省自然科学基金项目，项目编号：0 4 0 1 0 0 4 7。中国药业C k n aP h a r m a c e u t i c a l s2 5 万方数据万方数据药学专论响。结果发现壳聚糖的相对分子质量从1 00 0 0 增加到2 1 00 0 0，B S A 包封率提高了两倍，B S A(p H=7 4 的介质中)在8d 内的释药量从7 5 5 下降到1 7 6；壳聚糖脱乙酰度从7 5 5 增加到9 2，对包封率和释药速率影响较小；提高壳聚糖和B S A 的浓度，包封率则大幅下降。w u 等旧1 以T P P 为胶凝剂制备成稳定的阳离子型壳聚糖甘草酸铵纳米粒，聚乙二醇表面修饰
15、可显著降低纳米粒表面电荷。24反相胶束法(r e v e r s em i c e l l a rm e t h o d)反相胶束是由水、油、表面活性剂组成的均一的热力学稳定体系，其极性内核可增溶极性或水溶性分子，通过调节增溶水量的多少来控制反胶束微粒的大小。通常反相胶束内核粒径在1 1 0n m 之间且高度分散，反相胶束法制得的载药纳米粒的粒径小且分布窄。纳米粒的制备方法是，将表面活性剂溶于有机相形成胶束，将溶有药物的壳聚糖溶液加到恒速搅拌或涡旋的有机相中，调整水相的量使形成透明的微乳；再在搅拌条件下加入交联剂，待体系由透明转变为半透明时挥去溶剂，加入适量水重新分散；再加入合适的盐(沉淀表面
16、活性剂)，离心，取上清液，透析纯化，冷冻干燥。M i t r a 等i o 以丁二酸二辛酯磺酸钠(A O T)为表面活性剂、正己烷为有机相、戊二醛为交联剂制备了粒径为(1 0 04-1 0)n m 的多柔比星右旋糖苷C S N P s。B a n e r j e e 等”研究发现在相同条件下，交联度对粒径有影响，C S N P s 表面活性氨基的1 0 被交联时，平均粒径为3 0n m，1 0 0 被交联则平均粒径为I1 01 q m；制备的C S N P s 在体内可避开网状内皮系统吞噬，分布于心、肝、肾、膀胱、脊柱等组织，更有重要意义的是该纳米粒能分布到骨髓组织，可应用于骨骼的造影诊断和靶向治疗。3壳聚糖载药纳米粒的释药及释药动力学C S N P s 有3 种不同的释药方式：1)从纳米粒的表面释药。当纳米粒与释放介质接触时，表面吸附的药物或纳米粒表层的药物很快溶解进入介质，产生“突释”效应(b u r s te f f e c t)。表面修饰c s N P s 或提高C S N P s 交联度可有效减少“突释”现象。2)从纳米粒内部渗透释药。该过程分为3 个步骤，第1 步溶解介质渗
