1、第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 学习目标学习目标 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点；非甾体抗炎药结构类型用特点；非甾体抗炎药结构类型 理解阿司匹林的化学名、合成路线；芳基理解阿司匹林的化学名、合成路线；芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系丙酸类非甾体抗炎药的构效关系 了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、分类、结构改造以及作用机制分类、结构改造以及作用机制 第三
2、章解热镇痛药和非甾体抗炎药第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 作用机制作用机制-选择性地抑制选择性地抑制环氧合酶（环氧合酶（COX）和和（或）（或）脂氧化酶（脂氧化酶（LOX）的活性，阻断或减少的活性，阻断或减少前前列腺素类（列腺素类（PGs）和（或）和（或）白三烯类（白三烯类（LTs）的的生物合成与释放，从而发挥生物合成与释放，从而发挥解热解热、镇痛镇痛、抗炎抗炎作作用。用。作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成物合
3、成解热解热 抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛镇痛 抑制白三烯的生物合成抑制白三烯的生物合成抗炎抗炎 解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）等）磷脂酶磷脂酶A2 环氧酶（环氧酶（COX）异构酶异构酶 膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物 PG类类 是作用最强的致热物质是作用最强的致热物质 脂氧化酶（脂氧化酶（LOX）白三烯类（白三烯类（LTs）血栓素合成酶血栓素合成酶 血栓素类（血栓素类（TXA2）解热镇痛药和非甾体抗炎解热镇痛药和非甾体抗炎药的作
4、用靶点药的作用靶点 甾体抗炎药的甾体抗炎药的作用靶点作用靶点 致炎，收缩支气管致炎，收缩支气管 聚集血小板，收缩血管聚集血小板，收缩血管 致热，致痛致热，致痛 致痛物质致痛物质 H H+，CaCa2+2+，K K+组织胺组织胺 5 5-羟色胺羟色胺 缓激肽缓激肽 前列腺素前列腺素 P P物质物质 神经末梢，导致疼痛神经末梢，导致疼痛 致炎物质致炎物质 区别区别 作用机制 耐受性 成瘾性 用途 镇痛药 阿片受体 严重 锐痛 局麻药 抑制神经传导 无 手术前 解热镇痛药 抑制前列腺素的生物合成 无 钝痛 第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 作用作用 使
5、发热的体温恢复正常使发热的体温恢复正常 缓解疼痛（钝痛）缓解疼痛（钝痛）分类分类 水杨酸类：水杨酸类：阿司匹林阿司匹林 乙酰苯胺类：乙酰苯胺类：扑热息痛扑热息痛 吡唑酮类：安乃近吡唑酮类：安乃近 一、水杨酸类一、水杨酸类 早在早在1515世纪就有记载咀嚼柳树皮世纪就有记载咀嚼柳树皮(水杨苷水杨苷)可可以减轻疼痛。以减轻疼痛。18381838年，从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化年，从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化得到水杨酸，得到水杨酸，18601860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸。二氧化碳成功地合成得到水杨酸。18751875年年BussBuss首
6、次将水杨酸钠作为解热镇痛和首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），），即使将其即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。18861886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。18591859年首次合成得到乙酰水杨酸，但年首次合成得到乙酰水杨酸，但4040年后年后（18991899年）才由拜耳公司的年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，应用于临床，改名为阿司匹林（改名为阿司匹林（Aspirin），至今已有），至今已有100100多多年的历史。年的历
7、史。水杨酸苯酯水杨酸苯酯 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 典型药物：典型药物：*阿司匹林阿司匹林 （Aspirin）化学名：化学名：2 2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸；苯甲酸；2-(Acetyloxy)benzoic acid 又名又名乙酰水杨酸乙酰水杨酸。合成合成 无水操作无水操作 反应终点控制：反应终点控制：Fe3+（水杨酸显紫堇色）（水杨酸显紫堇色）水杨酸、酚水杨酸、酚 COOHOH主要杂质及检测主要杂质及检测 游离水杨酸、酚类、酯类、酸酐类游离水杨酸、酚类、酯类、酸酐类 紫堇色紫堇色 OH 酯类酯类 OHCOOHOHCOOOHOHCH3COOHOCOCH3OHCOOHOCOCH3COOOCOCH
8、3Na2CO3不溶不溶 酸酐类杂质酸酐类杂质-乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO是引起哮喘是引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，荨麻疹的过敏原物质，限量控制在限量控制在0.003%0.003%以下，用以下，用色谱法色谱法检测。检测。性质性质 水解性水解性 阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿、阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿、酸、碱、酸、碱、受热、微量金属离子催化受热、微量金属离子催化时分子中的酯键易时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。被水解，生成水杨酸和醋酸。“邻助效应邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团：酯、酰胺键邻近部位有亲核性
9、基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻基促进或邻助效应。快的现象称为邻基促进或邻助效应。乙酰水杨酸乙酰水杨酸 酸性，可作为酰化试剂酸性，可作为酰化试剂 COOHOHCOOHOCOCH3CH3COOHO醌类（有色）醌类（有色）淡黄色淡黄色红棕色红棕色黑色黑色 湿、酸、碱、受湿、酸、碱、受热微量金属离子热微量金属离子催化催化 临床应用临床应用 具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动
10、型风湿性关肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。节炎的首选药物。对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（中血栓素（TXA2TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2TXA2具有血小板具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。缺点：缺点：刺激胃肠道，引发出血刺激胃肠道，引发出血 游离游离-COOHCOOH，酸性，酸性 PGPG（抑制胃酸分泌，保护胃粘膜）合成受阻（抑制胃酸分泌，保护胃粘膜）合成受阻 血
11、栓素合成受阻血栓素合成受阻出血出血 结构改造结构改造 COO-OCOCH3COO-OCOCH3.H3N+CH(CH2)4N+H32AlOHCOO-OCOCH3COONHCOCH3 掩蔽掩蔽-COOH,COOH,方法：方法：成盐成盐 成酯成酯 5 5位加氟代苯位加氟代苯 成酰胺成酰胺 FFOHOHO赖氨匹林赖氨匹林 水杨酰胺水杨酰胺 二氟尼柳二氟尼柳 贝诺酯贝诺酯 阿司匹林铝阿司匹林铝 二、乙酰苯胺类二、乙酰苯胺类 乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以“退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛
12、药在18861886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。就发现其毒性较大，后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。用，但毒性仍较大。CH3NHO合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁非那西丁（Phenacetin）。自）。自18871887年起，曾年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与
13、视网膜有毒性，各国先后废除使用。蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年6 6月又停止了含有月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的复方制剂（APCAPC）的使用。）的使用。H3COCH3NHO另一个对氨基酚的衍生物是另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与），其作用与Phenacetin类似，类似，18931893年上市，但直到年上市，但直到19491949年发现是年发现是非那西丁非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的
14、使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。镇痛药物的主要品种。良好的解热镇痛作用，但是良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用无抗炎作用，可，可用于对阿司匹林过敏的患者。用于对阿司匹林过敏的患者。CH3NHOHO典型药物：典型药物：*对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol）化学名：化学名：N N-(4(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 又名醋氨酚（又名醋氨酚（Acetaminophen），），扑热息痛扑热息痛 CH3NHOHO性质性质 为白色结晶，微带酸性，在水中略
15、溶。为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。干燥空气中很稳定，潮湿时会水解成对氨基酚，干燥空气中很稳定，潮湿时会水解成对氨基酚，并进一步氧化成醌型化合物（黄色并进一步氧化成醌型化合物（黄色红棕色红棕色暗暗棕色）。保存：密封、避光。棕色）。保存：密封、避光。遇酸、碱加速水解。其水溶液在遇酸、碱加速水解。其水溶液在pH6pH6时最为稳定时最为稳定，t t1/21/2为为21.821.8年（年（2525）。）。鉴别鉴别 本品本品 水解水解 H2NOH重氮化重氮化-偶合反应偶合反应 本品含酚羟基本品含酚羟基 Fe3+蓝紫色蓝紫色 代谢途径：代谢途径：主要与硫酸或葡萄糖醛酸结合成酯，排出体外。主要与硫酸或葡萄
16、糖醛酸结合成酯，排出体外。少部分经肝脏氧化代谢成少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌，其可被肝中的步转化为有毒性的乙酰亚胺醌，其可被肝中的谷胱甘肽结合而失去活性。谷胱甘肽结合而失去活性。超量服用对乙酰氨基酚，会对肝肾造成严重损超量服用对乙酰氨基酚，会对肝肾造成严重损害，应立即洗胃，并口服害，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱氨酸的乙酰半胱氨酸等含巯基的化合物解救。等含巯基的化合物解救。中毒如何解救？中毒如何解救？拼合原理拼合原理(combination principles)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内，或者将两是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内，或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内，以期减小两种药个药物的基本结构兼容在同一分子内，以期减小两种药物的毒副作用，求得二者作用的联合效应。物的毒副作用，求得二者作用的联合效应。OCOCH3COONHCOCH3前体药物前体药物，体内分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，体内分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，具有解热镇痛和抗炎作用，对胃肠道刺激性下降，具有解热镇痛和抗炎作用，对胃肠道刺激性
