1、武汉市第六医院呼吸内科 朱紫阳 MRSA的定义 MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA对目前临床上广泛应用的-内酰胺类、氨基糖甙类、喹诺酮类、大环内酯类等绝大多数抗生素呈现耐药 MRSA只对糖肽类、噁唑烷酮类等极少数抗生素敏感 2013/11/11 5 1880 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 发现SA 青霉素 PRSA 甲氧西林 1961年 MRSA 万古霉素 头孢2、3代 1997年 VISA 2002年 VRSA 从金葡菌到MRSA MRSA流行病学 2006-2007年Mohnarin报告我国MRSA分离率56.1%2008年度Mohnari
2、n报告我国MRSA分离率67.6%2013/11/11 7 MRSA全球检出率呈逐年增加趋势 耐药监测结果显示：MRSA检出率呈逐年上升趋势，由2006年39.8%升至2008年的 41.9%MRSA占金黄色葡萄球菌百分比 39.8%38.2%41.9%36%37%38%39%40%41%42%43%2006年2007年2008年1、2006年对16个国家4216株G+球菌进行的耐药监测结果。2、2007年对23个国家5591株G+球菌进行的耐药监测结果。3、2008年对24个国家64所医学中心收集到的6121株G+球菌进行的耐药监测结果。2013/11/11 8 我国MRSA检出率较高 汪复
3、等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。77.6%65.3%64.8%62.5%62.4%61.9%61.0%59.9%59.3%57.9%49.3%43.4%24.5%11.5%0%20%40%60%80%100%检出率(%)北京医院 甘肃省人民医院 安徽医科大学附属第一医院 北京协和医院 上海儿童医院 上海华山医院 昆明医科大学附属第一医院 武汉同济医院 上海瑞金医院 重庆医科大学附属第一医院 浙江医科大学附属第一医院 新疆医科大学附属第一医院 广州医科大学附属第一医院 复旦大学附属儿童医院 2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其
4、平均检出率为 51.7%MRSA耐药机制 MRSA的耐药机制非常复杂 染色体介导的固有耐药 质粒介导的固有耐药 MRSA耐药机制 青霉素结合蛋白（PBPs）是细菌和产中参与细胞壁合成的重要蛋白酶 -内酰胺类通过与细菌细胞壁的PBPs结合影响细菌细胞壁的合成最终引起细菌死亡 MRSA耐药机制 敏感的金黄色葡萄球菌具有5个PBPs：PBP1，PBP2,PBP3,PBP3,PBP4 MRSA除了具备以上五个PBPs外，还拥有一个新的PBPs：PBP2a PBP2a具有以上PBPs的全部功能，并且与-内酰胺类抗生素的亲和力极低 PBP2a由MRSA染色体中的mecA基因编码 MRSA感染的危险因素 入
5、住ICU 先期抗菌药物的应用 皮肤黏膜屏障的破坏 导管的放置 MRSA的治疗药物 糖肽类药物 噁唑烷酮类药物 甘氨酰环素类药物 链阳霉素类药物 环脂肽类药物 新合成的头孢菌素类药物等 糖肽类药物 分子中含有糖和肽链结构 抗菌谱窄 抗菌作用强，杀菌剂 不同程度的肾毒性 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 万古霉素 第一个上市的糖肽类药物 1958年应用于临床 对于大多数细菌仍然高度敏感 不敏感细菌不断出现，需合理使用 万古霉素 快速杀菌剂 作用于细菌的细胞壁 与粘肽的侧链形成复合物抑制细菌细胞壁的合成 万古霉素 口服不易吸收 静脉给药后全身分布广泛 能透入胸水、腹水、心包液及关节液中 不易透过无炎
6、症的脑膜 脑膜有炎症时脑脊液中可达到一定的浓度，达到同期血药浓度的7%-20%万古霉素 清除半衰期4-6小时，肾功能不全者明显延长 几乎以原型经肾脏排泄 血液及腹膜透析均不能清除药物 时间依赖性药物，较长的PAE 万古霉素 多各种革兰阳性球菌均具有较大抗菌作用多各种革兰阳性球菌均具有较大抗菌作用 金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性的葡萄球菌，化脓性链球菌，肺炎链球菌，草绿色链球菌及肠球菌属 革兰阳性杆菌对其敏感革兰阳性杆菌对其敏感 白喉棒状杆菌等杆菌属 对厌氧革兰阳性杆菌具有很好抗菌活性对厌氧革兰阳性杆菌具有很好抗菌活性 艰难梭菌的梭菌属，放线菌属，炭疽芽孢杆菌等芽孢杆菌属 对革兰阴性菌无抗菌活性对革
7、兰阴性菌无抗菌活性 万古霉素的MIC漂移？临床分离葡萄球菌是否出现对万古霉素整体敏感性降低的问题 全球耐药监测网Sentry结果表明，1998-2003连续6年全球检测结果发现，万古霉素对葡萄球菌的MIC50和MIC90均保持1mg.L-1 2005-2008年美国和欧洲细菌耐药检测结果，万古霉素对金黄色葡萄球菌只有两个MIC值：0.15mg.L-1和1mg.L-1 万古霉素的MIC漂移？现行的万古霉素2g/日的使用剂量是否足够？接受万古霉素治疗的MRSA败血症患者分为两组（2ug/ml，应采用替代治疗 新生儿脓毒血症推荐使用万古霉素 IDSA：MRSA指南 目前建议万古霉素的初始剂量应按照患
8、者的体重计算（15-20mg/kg，1次8-12小时，每次剂量不超过2g，重症感染可考虑使用负荷量25-30mg/kg，并延长输注时间到2小时）严重感染，肾功能衰竭，病态肥胖应检测万古霉素谷浓度 大多数皮肤软组织感染，若肾功能正常且无肥胖使用万古霉素1g每12小时足够且不需要检测血药浓度 万古霉素 不宜使用万古霉素：外科常规预防用药 中心或周围静脉导管留置者的全身或局部预防用药 持续性血液或腹膜透析者的预防用药 MRSA带菌状态的清除 粒细胞缺乏症患者发热的经验性治疗 单次血培养是凝固酶阴性的葡萄球菌生长而不能排除污染者 局部冲洗 万古霉素 不良反应：肾毒性 耳毒性 变态反应 其他 万古霉素
9、肾毒性：早期产品肾毒性显著 主要损害肾小管 目前产品纯度高，肾损害轻微 与袢利尿剂合用 与氨基甙类等肾毒性药物合用 有肾脏基础疾病 万古霉素 耳毒性：耳鸣，听力减退多为可逆，少数患者发展为耳聋，耳毒性的发生与血药浓度过高有关 大剂量 长疗程 老年患者 肾功能不全者 原有听力功能障碍 同时应用其他耳毒性药物 万古霉素 变态反应：红人综合征 皮肤（颈部上身）潮红，瘙痒，心动过速，血压下降 症状常在停药1小时后小时 继续用药，上述症状逐渐减轻 与万古霉素诱导的组胺释放有关 静滴本品速度过快或浓度过高 延长滴注时间至2小时或使用前使用抗组胺药物可是症状减轻 万古霉素 肝功能不全患者使用万古霉素不需要做
10、剂量调整，但注意检测血药浓度 药物可透过胎盘屏障，妊娠期C类 肾功能不全者须慎用本品，必须用时须根据肾功能调整剂量 去甲万古霉素 国产品，与万古霉素结构相近，与后者相比缺少一个甲基 抗菌谱及抗菌作用与万古霉素相似 主要不良反应与万古霉素类似 替考拉宁 化学结构，作用机制及抗菌谱与万古霉素相仿 消除半衰期长，可每天1次给药，静脉或肌注 替考拉宁对大多数金葡菌的作用与万古霉素相仿或略优 对肠球菌属的作用与万古霉素相仿或略优 VanB型万古霉素耐药肠球菌常对替考拉宁敏感 VanC型万古霉素耐药肠球菌对万古霉素低度耐药，对替考拉宁敏感 无论有无脑膜炎，很难通过血脑屏障 替考拉宁 90%药物与血浆蛋白结
11、合 本品绝大部分与血浆蛋白结合，游离药物浓度较低 现有的体外抗菌活性折点标准对替考拉宁偏高，须进一步评估 替考拉宁 药物在体内很少代谢，绝大部分经肾脏排出 在体外替考拉宁较万古霉素容易产生诱导耐药 常用剂量6mg/kg（一般为400mg），每日一次 严重感染，给予负荷剂量（12mg/kg）每12小时1次，三次剂量后，同一剂量每日一次 替考拉宁 常用剂量下肾毒性小于万古霉素 与万古霉素交叉过敏 很少引起“红人综合征”适应症：MRSA，MRSE所致感染 链球菌属，肠球菌属引起的严重感染 粒细胞缺乏症者的革兰阳性菌感染 新型糖肽类抗菌药物 万古霉素演变而来的奥利万星 替考拉宁衍生物dalbavaci
12、n 本质上与万古霉素没有区别 噁唑烷酮类 利奈唑胺是第一个应用于临床的噁唑烷酮类药物 蛋白质合成抑制剂 利奈唑胺作用于翻译的起始阶段，与核糖体的50s亚基结合，抑制mRNA与核糖体的结合，组织70s复合物形成 利奈唑胺 作用部位及作用特点与其他抑制蛋白合成药物不同，没有交叉耐药 口服吸收好，生物利用度100%良好的组织穿透性 有肾清除和非肾清除2种途径 轻中度肝肾功能障碍时无需调整剂量 利奈唑胺 甲氧西林耐药及敏感的金葡菌，万古霉素耐药及敏感的肠球菌，青霉素耐药和敏感的肺炎链球菌 厌氧菌也有抗菌活性 对革兰阴性菌作用差 肠杆菌，假单胞菌，不动杆菌呈现耐药 体外实验：支原体衣原体，结核分枝杆菌，
13、鸟型分支杆菌有活性 利奈唑胺 全合成小分子抗菌药物，避免滥用和不合理使用导致过快产生耐药菌 实验室发现，敏感金葡菌在含有利奈唑胺的培养基中连续传代，细菌对药物的敏感性逐渐降低，最终成为高度耐药菌 上市不久就发现肠球菌属，葡萄球菌属耐药菌株 甘氨酰环素类 替加环素是一种新型的四环素类 与细菌核糖体30s亚基结合抑制蛋白质合成 广谱抗菌 对革兰阳性，革兰阴性，厌氧菌都具有抗菌活性 替加环素 苯唑西林耐药或敏感的金葡菌，凝固酶阴性的葡萄球菌均有很好的抗菌活性 糖肽类中介的金葡菌GISA和异质性GISA（hGISA）很好的抗菌活性 VRSA 替加环素 对洋葱伯克霍尔德均活性差 变形杆菌 铜绿假单胞菌呈
14、现耐药 对快速生长的分支杆菌有良好的抗菌活性 替加环素 主要被批准用于复杂的皮肤软组织感染及腹腔感染 治疗皮肤软组织感染有效率与万古霉素联合氨曲南相当 在MRSA清除率上与万古霉素接近 链阳霉素类 奎奴普丁-达福普丁 对甲氧西林敏感及耐药的金葡菌，凝固酶阴性的葡萄球菌，链球菌属有良好抗菌活性 屎肠球菌有活性，对粪肠球菌无活性 对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌，不动杆菌属无活性 链阳霉素类 适应症：耐万古霉素的屎肠球菌感染 皮肤软组织感染 医院获得性肺炎 环脂肽类 达托霉素 13个氨基酸组成的环脂肽类药物 具有亲水头部和亲脂尾部 在Ca2+参与下，亲脂尾部插入细菌细胞膜，数个药物分子相聚形成孔道，导
15、致细胞膜去极化，细胞内重要物质流出，细菌死亡 与其他药物无交叉耐药 达托霉素 主要对革兰阳性菌有效，MRSA，VRE，PRSP 对所有细胞周期的细菌有效，包括静止期细菌 主要经肾脏排泄 药物经过肺脏是，受肺泡表面活性物质作用而失活，对肺部感染无效 达托霉素 适应症：复杂皮肤软组织感染 血流感染及右心心内膜炎 达托霉素 IDSA指南 持续MRSA菌血症及万古霉素治疗失败 MRSA骨关节感染 MRSA菌血症及感染性心内膜炎 头孢菌素 头孢吡普及头孢洛林 第五代-内酰胺类抗生素可以与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合从而抑制细菌肽聚糖的合成。而肽聚糖是细菌细胞壁的结构成分之一，缺少肽聚糖将会导致细胞壁结构的异常，包括细胞壁延展，泄漏，丧失选择通透性等，最终导致细菌死亡或者溶解。除此之外，头孢洛林还可以有效的与PBP-2a结合，这种蛋白通常由MRSA产生而且不易与现在临床广泛使用的-内酰胺类抗生素结合。托莫培南 广谱抗菌活性，对革兰阳性及革兰阴性菌均有抗菌活性，包括铜绿假单胞菌 体外抗菌活性对MRSA优于万古霉素 谢谢！
