1、ICU病人危重状态下的病人危重状态下的 抗菌药物应用抗菌药物应用 不充分的抗感染治疗和高死亡率相关不充分的抗感染治疗和高死亡率相关 29.924.73711.916.215.601020304050Ibrahim(n=492)Alvarez-Lerma(n=430)Rello(n=113)死亡率死亡率(%)不充分不充分充分充分血流感染血流感染 NP/VAP 1.Ibrahim EH et al.Chest.2000;118:146-155.2.Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med.1996;22:387-394.3.Rello J et al.Am
2、J Respir Crit Care Med.1997;156:196-200.1 2 3 ICU不充分抗感染治疗的原因不充分抗感染治疗的原因 即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的PKPD特性和病人情况也会导致。特性和病人情况也会导致。这个我还要查查文献这个我还要查查文献 抗菌药物代谢的影响因素：其物理特性抗菌药物代谢的影响因素：其物理特性 Federico P et al.Clin Pharmacokinet 2007;46(12):997-1038 亲水性亲水性 -内酰胺酶类内酰胺酶类 青霉素青霉素 头孢菌素头孢菌素 卡巴培南内卡巴培南内 糖肽类，万古霉素糖肽类
3、，万古霉素 氨基糖甙类氨基糖甙类 分布容积有限分布容积有限 无法主动转运以通过无法主动转运以通过从血浆透析膜从血浆透析膜 对细胞内致病菌无活性对细胞内致病菌无活性 通过肾脏代谢通过肾脏代谢 亲脂性亲脂性 大环内酯类大环内酯类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 四环素类四环素类 氯霉素氯霉素 利福平利福平 利奈唑胺利奈唑胺 分布容积大分布容积大 可自由扩散以通过从可自由扩散以通过从血浆透析膜血浆透析膜 对细胞内致病菌有活性对细胞内致病菌有活性 通常通过肝脏代谢通常通过肝脏代谢 浓度浓度 时间时间 0 24小时小时 12小时小时 浓度依赖性药物受影响较大浓度依赖性药物受影响较大 如万古霉素如万古霉素 MIC
4、AUC 时间时间 MIC 血浆峰浓度血浆峰浓度 时间依赖性药物受影响较小时间依赖性药物受影响较小 如利奈唑胺如利奈唑胺 Pai AB et al.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 13,No 3(July),2006:pp 259-270 抗菌药物代谢的影响因素：其药代动力学抗菌药物代谢的影响因素：其药代动力学 抗菌药抗菌药 杀菌模式杀菌模式 抗生素后效应抗生素后效应 PK/PD 评价参数评价参数 利奈唑胺利奈唑胺 时间依赖性时间依赖性 轻中度轻中度 TMIC 万古霉素万古霉素 浓度时间依赖性浓度时间依赖性 持续较长持续较长 AUC24/MIC 万古
5、霉素的目标万古霉素的目标 AUC/MIC MIC 时间时间(h)浓度浓度(g/mL)0 AUC/MIC 当当 MIC增加时，增加时，AUC也随也随之增加以达到目标范围之增加以达到目标范围 对象对象 剂量剂量 AUC/MIC MIC=1 MIC=2 对对70Kg的成年的成年人静脉滴注人静脉滴注 万古霉素万古霉素1g q12h，谷浓度，谷浓度5-10mg/L 250 125 万古霉素万古霉素2g q12h/1g q8h，谷浓度，谷浓度15-20mg/L 400 万古霉素万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳 Moise PA et al.Am J Health Syst Pha
6、rm.2000 15;:S4-9.24%78%0%20%40%60%80%100%治疗成功率治疗成功率(%)AUC/MIC345 AUC/MIC 345(n=21)(n=32)治疗呼吸道感染，万古霉素治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC 345时，疗效更佳时，疗效更佳 一项对一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究 Moise-Broder PA et al.Clin Pharmacokine
7、t.2004;43:925-942.治疗时间治疗时间(天数天数)10 20 30 细菌培养阳性率细菌培养阳性率(%)0 20 40 60 80 100 AUC24/MIC400(n=16)AUC24/MIC400(n=18)治疗金葡菌肺炎，万古霉素治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUC24/MIC 400时，细菌培养阳性率更低时，细菌培养阳性率更低 万古霉素万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳 一项对一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研
8、究 1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-142 56056028028014014038438419219291910100200300400500600MIC=0.5MIC=1MIC=2老年组老年组青年组青年组AUC24/MIC(AUC=280mg.h/L)(AUC=192mg.h/L)MIC增加时，静脉滴注增加时，静脉滴注1g万古霉素万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位值远低于目标靶位 随着随着MIC增加，万古霉素增加，万古霉素AUC/MIC值降低值降低 一项对男性老年健康志愿者一项对男性老年健康志愿者(p平均年龄平均年龄71岁岁)及男性
9、年轻健康志愿者及男性年轻健康志愿者(平均年龄平均年龄23岁岁)静脉滴注静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数人及年轻人体内药代动力学参数 随万古霉素随万古霉素MIC增加，其治疗成功率下降增加，其治疗成功率下降 JAC.2008;31:1-9 万古霉素万古霉素MIC与死亡风险与死亡风险 JAC.2008;31:1-9 Vancomycin and Staphylococcus aureusAn Antibiotic Enters Obsolescence.CID 2007;44:1543 如何增加万古霉素的疗效？如何增加万
10、古霉素的疗效？有认为剂量提高还不足够。必须有认为剂量提高还不足够。必须AUC24/MIC400，欲使达标，欲使达标机率机率95%100%，剂量需，剂量需5670mg/kg/天天 药物总浓度药物总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），），AUIC应是约应是约160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离欲提高治疗的成功率，游离AUIC需要约需要约500，相应的总，相应的总AUIC是是833。按此标准。按此标准70kg的患者（万古霉素对的患者（万古霉素对MRSA的的MIC是是1g/mL
11、），则所需的剂量是），则所需的剂量是110140mg/kg 提高剂量很可能增加肾毒性。在提高剂量很可能增加肾毒性。在94例例MRSA-HCAP治疗中万古治疗中万古霉素谷浓度霉素谷浓度15g/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降时肾毒性（界定为肌酐清除率下降 25%）59%，而较低谷浓度时其肾毒性，而较低谷浓度时其肾毒性30%（P=0.0006）Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71 胸水胸水 大量输液大量输液 腹水腹水 纵隔炎纵隔炎 水肿水肿 术后引流术后引流 低蛋白血症低蛋白血症 药物滥用药物滥用 增加血流动力学的药物
12、增加血流动力学的药物 烧伤烧伤 高动力综合征高动力综合征 白血病白血病 低蛋白血症低蛋白血症 肾功能障碍肾功能障碍 透析透析 增加增加 增加增加 减少减少 抗生素稀析或流失抗生素稀析或流失 考虑增加剂量考虑增加剂量 抗生素肾排泄加快抗生素肾排泄加快 考虑增加剂量考虑增加剂量 抗生素肾排泄减少抗生素肾排泄减少 考虑减少剂量考虑减少剂量 危重病人危重病人 细胞外液改变细胞外液改变 肾脏清除率肾脏清除率 ICU病人的结构特点病人的结构特点 年龄年龄?急性肾功能不全。急性肾功能不全。疾病疾病 联合用药联合用药 支持治疗，支持治疗，CRRT。这里我还要再查找一些资料，以说明这里我还要再查找一些资料，以说
13、明ICU有有肾功能不全（或潜在危险）的肾功能不全（或潜在危险）的%万古霉素肾毒性与血浆谷浓度的关系万古霉素肾毒性与血浆谷浓度的关系 共入组共入组96例患者例患者 高谷浓度组（高谷浓度组（63例）例）11例（例（12%）发生肾毒性）发生肾毒性*低谷浓度组（低谷浓度组（22例）例）无无1例出现肾毒性例出现肾毒性 高谷浓度高谷浓度 (15-20ug/ml)(n=63)低谷浓度低谷浓度 (15ug/ml)(n=32)05101511例（例（12%）0 例例 肾毒性肾毒性 发生率发生率（%）Hidayat LK,et al,High-DoseVancomycinTherapy for Methicill
14、in-Resistant Staphylococcus aureus Infections.Arch Intern Med.2006;166:2138-2144*肌酐较基础值增加肌酐较基础值增加50%或或0.5mg/dl 万古霉素肾毒性的发生率万古霉素肾毒性的发生率 随其血浆谷浓度上升而增加随其血浆谷浓度上升而增加 Jeffres MN,Kollef MH et al.,Clin Ther.2007;29:11071115 21 33 66 肾毒性：肾毒性：肌酐清除率减少肌酐清除率减少25%对肾功能不全的患者，应：对肾功能不全的患者，应：1.减少万古霉素的剂量减少万古霉素的剂量 2.频繁监测血
15、药浓度频繁监测血药浓度 ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005 ATS/IDSA 治疗指南治疗指南 万古霉素肾毒性限制其达到最佳万古霉素肾毒性限制其达到最佳AUC/MIC 万古霉素治疗医院获得性万古霉素治疗医院获得性MRSA感染感染*谷浓度谷浓度15ug/ml 肾毒性肾毒性 0%15%万古霉素单药治疗万古霉素单药治疗MRSA HAP 谷浓度谷浓度15ug/ml 谷浓度谷浓度15ug/ml 肾毒性肾毒性 30.2%58.8%万古霉素治疗标准剂量万古霉素治疗标准剂量(4g/d)和高剂量和高剂量(4g/d)*谷浓度谷浓度 12.45.0ug/ml 谷浓度谷浓度
16、18.99.4ug/ml 肾毒性肾毒性 10.9%34.6*肾毒性：血肌酐达肾毒性：血肌酐达0.5mg/ml(44.2umol)l或较基础值增加或较基础值增加50%以上以上 肾毒性：血肌酐较基础值增加肾毒性：血肌酐较基础值增加0.5mg/ml(44.2umol)肾毒性：肌酐清除率比预计降低肾毒性：肌酐清除率比预计降低25%Hidayat LK et al.Arch Intem Med 2006;116:2138-2144 Lee-Such SC et al.2006 ICAAC.Abstract L-1298.Jeffres MN et al.2006 ICAAC.Abstract K789.Lodies TP et al.Antimicrob Agents Chemother.2008;52:1330-1336 肾功能不全患者用药无须调整剂量肾功能不全患者用药无须调整剂量 无论肾功能如何无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度血浆药物浓度，老年患者老年患者6565岁岁无须调整剂量无须调整剂量 在在III期对照研究中期对照研究中，未发现老年患者用
