1、重组人表皮生长因子滴眼液 （易贝滴眼液）目录 一、基本知识 二、生长因子药物的角膜组织修复机理 三、易贝滴眼液介绍 四、易贝临床试验总结 五、易贝的几个眼科典型适应症 六、几个适应症市场分析 一、基本知识 眼睛和角膜 眼睛解剖图 角膜 角膜角膜 透明无血管，为屈光系统第一部件，分布有丰富的神经末梢。从组织学上由外向内分五层：1.上皮细胞层，与结合膜的上皮相延续，作为眼球的第一道防线。2.前弹力层均 一 菲薄抵抗力差。3.基质层占角膜的六分之五厚度。4.后弹力层均 一 菲薄抵抗力较强。5.内皮细胞层。角膜病 角膜位于眼球前部，和巩膜一起构成眼球的外壁，表面光滑，透明，而无血管，具有丰富的感觉神经
2、末梢，由于在用眼时角膜都暴露在外，故容易遭受损伤和感染。病变发生后，疼痛明显，修复缓慢，有时遗留瘢痕，影响视力。角膜病是目前我国主要致盲病之一。因此搞好角膜病的防治，于防盲工作有重要意义。眼球的屈光系统中角膜的屈光力最强，改变角膜的屈光力对整个眼球的屈光状态影响很大，因此通过角膜屈光手术矫正眼的屈光不正具有很大的前途。角膜损伤原因：机械性创伤 物理性创伤 化学性创伤 炎性创伤 代谢性创伤 角膜病症状 畏光 流泪 异物感 眼球刺痛 有烧灼感 视力急剧下降。二、生长因子药物的角膜组织修复机理 第一节：生长因子、细胞和组织修复的 关系 第二节：不同生长因子对不同组织的修 复差异 第三节：生长因子药物
3、在角膜损伤治疗 中的应用原则 第一节 生长因子、细胞和组织修复的关系（一）细胞和组织修复的关系（二）生长因子和细胞的关系（三）生长因子和组织修复的关系（一）细胞和组织修复的关系 组织由功能相关的细胞及细胞间质有机结合构成，具有一定的结构和功能。细胞是组织的结构和功能单位，细胞间质由细胞所分泌并构成细胞生存和其它生理活动的微环境。组织的生理再生和病理修复的过程是通过细胞的分化、增殖、移行和分泌等生理活动来实现的。（二）生长因子和细胞的关系 生长因子是机体内天然存在的一类控制细胞分化、增殖、移行、分泌和其它一些重要生理代谢活动的多肽分子。生长因子通过与靶细胞表面相应的细胞因子受体结合，经细胞内受体
4、介导的信号传递途径把信息传给细胞，使之产生相应的生物学应答反应。如使细胞产生分化、增殖、移行和分泌等现象，这也是组织生理性再生和病理性修复的细胞学机制。（三）生长因子与组织修复的关系 环境修复环境修复：通过人工泪液和营养剂改善、调节角膜通过人工泪液和营养剂改善、调节角膜细胞间质的环境完成组织修复，如：维持渗透压，提细胞间质的环境完成组织修复，如：维持渗透压，提供基本营养元素，是一种被动的组织修复过程。如：供基本营养元素，是一种被动的组织修复过程。如：潇莱威、透明质酸钠、优乐沛等。潇莱威、透明质酸钠、优乐沛等。生长因子修复生长因子修复：生长因子通过与细胞膜上的受体结生长因子通过与细胞膜上的受体结
5、合，促进细胞的分化、增殖、分泌、移行与细胞间质合，促进细胞的分化、增殖、分泌、移行与细胞间质有机整合完成组织修复，是一种主动修复的过程，是有机整合完成组织修复，是一种主动修复的过程，是在分子细胞学水平上的修复。目前进入临床的有在分子细胞学水平上的修复。目前进入临床的有EGFEGF、bFGFbFGF。缺量修复与足量修复缺量修复与足量修复：组织损伤后，在损伤刺激下，组织损伤后，在损伤刺激下，机体虽可以应激性增加多种生长因子的产生，但仍不机体虽可以应激性增加多种生长因子的产生，但仍不能满足受损组织快速修复的需要，此时的组织修复是能满足受损组织快速修复的需要，此时的组织修复是处于生长因子缺量修复状态。
6、此时，引入外源性的生处于生长因子缺量修复状态。此时，引入外源性的生长因子即可以加速创面的愈合。长因子即可以加速创面的愈合。第二节 不同生长因子对不同组织 的修复差异（一）不同生长因子对不同细胞具有不同的的生物学功能。（二）不同生长因子对不同组织的修复功能存在差异。（一）不同生长因子对不同细胞具有 不同的的生物学功能 一种细胞的膜表面可以存在多种生长因子受体，同一种生长因子受体也可以存在于多种细胞的膜上。一种生长因子对某种细胞的生物学效应及作用的大小，取决于细胞膜上该生长因子受体的数量多少以及受体与生长因子的亲和力大小。对角膜上皮细胞，EGF的作用较强；对角膜基质层的成纤维细胞、血管内皮细胞，b
7、FGF的作用较强。上皮细胞上皮细胞 角膜缘干细胞角膜缘干细胞 成纤维细胞成纤维细胞 血管内皮细胞血管内皮细胞 EGF bFGF（二）不同生长因子对不同组织的修 复功能存在差异 原因：不同生长因子对不同细胞具有不同的生物学功能。角膜上皮组织：由上皮细胞及其细胞间质构成，由于EGF对上皮细胞作用较强，因此EGF对角膜上皮组织的修复功能强。角膜基质层组织：主要由成纤维细胞及胶原和粘多糖等组成，基质层的修复是依靠成纤维细胞的分泌功能来完成。由于bFGF对成纤维细胞作用强，因此bFGF对基质层组织的修复功能强。血管：由于bFGF对血管内皮细胞作用强，因此bFGF会促进新生血管的形成。第三节 生长因子药物
8、在角膜损伤 治疗中的应用原则（一）与角膜上皮组织修复相关的适应症首选EGF。（二）与角膜基质层修复相关的适应症首选bFGF，但应注意只能短期使用。（三）bFGF只能短期慎用的原因：bFGF是一个很强的促血管形成因子，有资料显示，一次性把bFGF缓释颗粒植入角膜基质中，250ng的bFGF用量，10天内就可以导致角膜新生血管的产生。因此，在应用bFGF治疗角膜损伤时，应短期慎用。三、易贝滴眼液介绍 1、产品名称 商品名：易贝滴眼液 通用名：重组人表皮生长因子滴眼液 2、主要组成成分（1）重组人表皮生长因子、蛋白保护剂等组成的等渗溶液（不含防腐剂）。2、主要组成成分（2）人表皮生长因子（hEGF）
9、是在人体天然存在的一种多肽，对酸和热都是稳定的，是最稳定对酸和热都是稳定的，是最稳定的蛋白质之一的蛋白质之一。EGF对上皮细胞如表皮细胞、角膜上皮细胞等外胚层来源的细胞刺激作用最强，可调控上皮细胞的分化、增殖、分泌、移行及其它一些代谢活动。当角膜组织受损时，角膜内源性的EGF缺量，通过外源性给予EGF，可促进相关细胞的分化、增殖、分泌和移行，从而达到修复角膜组织的目的。3、药理作用 本品的活性成分为重组人表皮生长因子，可促进角膜相关细胞(主要是上皮细胞）的分化、增殖、分泌和移行，从而缩短角膜受损组织修复的时间、提高修复质量。由于受体种类和数量的原因，EGF对角膜细胞（即基质层中的成纤维细胞）也
10、有一定的刺激作用，而对血管内皮细胞只有极弱的作用，EGF的长期使用不会引起角膜新生血管的形成 有资料显示，EGF可以促进角膜内皮细胞的增殖和修复，提高内皮细胞的活性，加速内皮损伤的修复。4、适应症 适用于角膜移植、翳状胬肉手术后等多种原因导致的角膜组织损伤修复。异物伤 翼状胬肉切除术后 化学伤 角膜移植术后 辐射伤 LASIK术后 干眼症 白内障术后 浅层点状角膜炎 鼻泪管清洗术后 其他眼部手术导致的上皮损伤 5、使用期限、使用方法与装量设计（1）使用期限使用期限：用于角膜损伤及手术的生长因子类滴眼液，由于其主要成分是生长因子多肽，且药典严格规定不许添加防腐剂，故具有易染菌的特性。经北京眼科研
11、究中心孙旭光主任（中华医学会眼科分会秘书长）主持对生长因子类滴眼液进行开瓶后染菌实验研究证明：生长因子类滴眼液开瓶7天后会染菌，因此SFDA药审中心要求该类滴眼液开瓶后限制在一周内使用。易贝使用期限易贝使用期限：开瓶后7天内使用完毕。5、使用期限、使用方法与装量设计（2）易贝使用方法：易贝使用方法：滴眼，每次2滴，每日4次。易贝装量设计：易贝装量设计：根据使用期限和使用方法，易贝每支装量设计为3ml。使用时按单只眼计算：每次2滴（每滴0.05ml），每天4次，则每天用量为0.4ml，每支可用7天，严格控制在安全使用期限内，而且易于医生处方（角膜移植愈合时间为4天）。5、使用期限、使用方法与装量
12、设计（3）结 论：（1）药典规定，用于角膜损伤及手术的滴眼液严禁添加防腐剂。目前，国内某些厂家生产的生长因子类滴眼液添加了防腐剂，这是违背药典规范的。（2）生长因子类滴眼液，要求限制在开瓶后一周内使用，每支装量设计不能超过3ml，否则会导致安全隐患，或导致浪费。四、易贝临床试验总结 临床试验单位：中山医科大学眼科中心 上海医科大学眼耳鼻喉医院 北京同仁医院 北京友谊医院（一）试验目的 客观评估EGF滴眼液的临床疗效、适应症及不良反应。（二）适应症 适应症选择：（1）角膜移植术后（2）翳状努肉切除术后 选择理由：（1）利于做到可行、可比、可控、可重复。（2）角膜上皮损伤面积大。（三）试验方案 随
13、机双盲对照、开放性试验及多中心试验相结合。阴性对照药：赋型剂；阳性对照药：素高捷疗。（四）试验结果 1、角膜移植术后移植片上皮缺损区的平均愈合时间：（1）EGF组：7815.4小时；（2）赋型剂组：111 13.4小时；（3）素高捷疗组：89 14.1小时。2、努肉切除术后角膜上皮缺损区平均愈合时间：（1）EGF组：65.2 10.4小时；（2）赋型剂组：94.1 17.8小时；（3）素高捷疗组：87.8 16.8小时。3、不良反应：未发现EGF滴眼液有任何不良反应。角膜移植术后显示疗效所需时间（小时）0 02020404060608080100100120120无效无效有效有效显效显效痊愈痊
14、愈赋形剂赋形剂素高捷疗素高捷疗易贝易贝翼状胬肉切除术后显示所需的时间（小时）0 02020404060608080100100无效无效有效有效显效显效痊愈痊愈赋形剂赋形剂素高捷疗素高捷疗易贝易贝（五）结 论 EGF滴眼液能安全、有效地促进角膜上皮的再生与愈合，比传统的其它方法（角膜上皮润滑剂）有较显著的临床疗效，且优于其它角膜营养剂（如素高捷疗Solcoseryl Eye Gel）。（六）已经临床证明的EGF滴眼液 其它适应症 各种原因引起的角膜上皮缺损、包括：各种角膜手术后 角膜机械性损伤 轻中度化学烧伤 干眼症 浅层角膜病变 恢复期感染性角膜溃疡 五、易贝的几个眼科典型适应症（一）干眼症
15、干眼症是指由于泪液的量和质的异常引起的泪膜不稳定和眼表面损害，从而导致眼不适症状的一类疾病。发病率：在美国，6584岁人群中为14.6；在我国，由于卫生条件和环境状态，发病率预计更高；由于电脑普及等原因，发病率正在呈现上升趋势。干眼病的病因 泪腺（包括睑板腺、泪腺、副泪腺、杯状细胞等）功能障碍。眼表上皮细胞损伤。角膜视神经损伤。性激素水平的变化及紊乱。EGF治疗干眼症的机理（1）各种泪腺均来源于外胚层，细胞膜上EGF受体数量多，对EGF的刺激作用最敏感。EGF可有效刺激腺体细胞的增殖，改善腺体的功能障碍症状。（2）角膜杯状细胞存在于结膜上皮层，EGF可修复受损的杯状细胞，增加杯状细胞密度，改善
16、泪膜粘液层。（3）EGF可快速有效地修复各种原因引起的眼表上皮损伤。（二）LASIK术后 加速术后角膜瓣周边切口的愈合。防止或减少术后干眼症的发生。LASIK手术引起干眼症的原因 干眼症是指由于泪液的量和质的异常引起的泪膜不稳定和眼表面损害。1999年美国眼科年会和泛美眼科学会的联合会议上，干眼被认为是LASIK术后重要的并发症之一。LASIK引起干眼的原因包括：（1）LASIK术后多种眼药水联合应用（包括类固醇眼药水）可加重术前已经存在的干眼症状。（2）手术引起的眼表上皮损伤。（3）手术可能损害结膜杯状细胞，影响泪膜的粘液层。（4）术前佩戴角膜接触镜，破坏角膜的正常生理。（5）女性患者体内激素水平的变化，如绝经或服用避孕药。（6）角膜中央神经纤维被切断，使角膜知觉降低，反过来又使泪液分泌减少。易贝防止或减少干眼症的机理 途径一：加速角膜接触镜或手术引起的眼表上皮损伤的修复。途径二：角膜杯状细胞存在于结膜上皮层，EGF可修复受损的杯状细胞，增加杯状细胞密度，改善泪膜粘液层。途径三：EGF可治疗并改善术前已经存在的干眼症状。（三）其它眼科手术后 白内障手术、青光眼手术等。EGF临床作用：
