1、中性粒细胞缺乏伴发热的处理中性粒细胞缺乏伴发热的处理 7月份小讲课月份小讲课房淼房淼 主要内容主要内容 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害 肿瘤病人感染风险分级 中性粒细胞缺乏伴发热的处理 发热：发热：单次口温38.3或38超过1小时 中性粒细胞缺乏：中性粒细胞缺乏：500/mcL 或 1,000/mcL并预计在48小时下降至500/mcL 一、中性粒细胞缺乏伴发热的定义一、中性粒细胞缺乏伴发热的定义 亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(2005)NCCN癌症相关感染防治指南 粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者 李佩文,等.2005;5(1
2、1):40-42.Huang XJ,et al.International Journal of Antimicrobial Agents 26S(2005)S128-S132.对415 例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数 0.5 109/L 组感染率显著高于中性粒细胞数1.0 109/L 组 感染率=感染例次数/病人例次数 16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0 20 40 60 80 100 1.0 0.5 0 中性粒细胞数(109/L)感染率感染率(%)组间比较,P0.05 中性粒细胞缺乏伴感染的特点中性粒细胞缺乏伴感
3、染的特点 病程进展迅速 可突然发生脓毒血症(Sepsis)早期感染很难通过临床表现与一般病人区别 因其粒细胞计数减少，严重感染的发病率高 可在获得明显微生物学感染证据前死亡 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer Adapted with permission from Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.ICU感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低 初始适当抗生素治疗初始适当
4、抗生素治疗降低死亡率降低死亡率 P 0.001 P 0.001 医院死亡率医院死亡率(%)不适当治疗 适当治疗 52 24 42 18 0 10 20 30 40 50 60 全因死亡率 感染相关死亡率 24 18 二、肿瘤患者感染风险二、肿瘤患者感染风险 低危 大多数实体瘤的标准化疗方案 预计中性粒细胞减少小于7天 中危 自体HSCT 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 CLL 嘌呤类似物治疗（如，氟达拉宾，2-CdA）预计中性粒细胞减少7-10天 高危 异基因HSCT 急性白血病 诱导 巩固 阿仑单抗（CAMPATH）治疗 大剂量皮质激素治疗GVHD 预计中性粒细胞减少大于10天 肿瘤患者感染风险肿瘤患
5、者感染风险 肿瘤患者感染的易患因素肿瘤患者感染的易患因素 中性粒细胞减少 肿瘤相关性免疫缺陷 粘膜屏障破坏 脾切除和功能性无脾 糖皮质激素和其它淋巴毒性药物的使用 造血干细胞移植 三、中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价三、中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价 特殊的病史和体检：特殊的病史和体检：血管穿刺及置管 皮肤 肺和鼻窦 消化道（口腔，咽，食管，小肠，直肠）会阴/肛周 补充病史信息：补充病史信息：主要合并疾病 最后一次化疗的时间 以前有记录的感染史 最近抗生素治疗/预防 医学史 HIV状态 中性粒细胞缺乏伴发热的初期评价中性粒细胞缺乏伴发热的初期评价 接触史：接触史：家中成员有无相似症状 宠物接触史
6、 旅游史 结核暴露史 最近血液制品使用史 实验室实验室/放射学评价：放射学评价：血常规包括分类，PLT，BUN，肌酐，电解质，LFT 尿液分析 血氧饱和度 有呼吸道症状和体征的病人查胸部X线 血培养血培养2次（每次次（每次2瓶，每瓶至少瓶，每瓶至少10ml）尿培养尿培养（有症状时）特殊部位培养：特殊部位培养：腹泻（难辨梭状芽胞菌，肠道病原菌检测）皮肤（穿刺/活检皮肤病变或伤口）血管穿刺处皮肤（有炎症时，常规/真菌/分枝杆菌）病毒培养：病毒培养：粘膜或皮肤疮疹/溃疡病变 鼻咽部呼吸道病毒（有症状，特别是季节性爆发期间）中性粒细胞缺乏伴发热的病原学检查中性粒细胞缺乏伴发热的病原学检查 经验性治疗选
7、择应基于：经验性治疗选择应基于：感染风险评估 潜在的感染病原菌 感染部位 当地抗生素敏感性方式 有无器官功能不全/药物过敏 既往的抗生素治疗史 中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗 高危（以下任一因子）：住院期间发热 明显的医学合并症或临床不稳定 预计严重粒细胞减少延长：100/mcL及7天 肝功不全（转氨酶正常值5倍）肾功不全（肌酐清除率30mL/分）未控制/进展性肿瘤 临床表现为肺炎或其它复杂感染 使用阿仑单抗 3-4级粘膜炎 MASCC风险指数小于21 感染风险评估感染风险评估 住院 静脉治疗 感染风险评估感染风险评估 低危低危（无以上因子，并具有多数以下情况
8、）：门诊病人出现发热 无需要住院治疗或密切观察的相关急性合并疾病 预计严重粒细胞减少持续时间短（100/mcL7天）体能状态良好（ECOG 0-1）无肝功不全 无肾功不全 MASCC风险指数21 住院 或 门诊治疗 或 家庭治疗（设施良好的选择性低危病人）粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌 早期细菌为主 常见G+菌凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌草绿色链球菌和肠球菌 常见G-菌大肠杆菌类（如埃希氏大肠杆菌克雷伯菌属、肠杆菌属）和铜绿假单胞菌。常见病毒单纯疱疹病毒（HSV）呼吸道合胞病毒（RSV）副流感病毒和流感病毒A和B。后期念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。静脉单药治疗（
9、选择其一）：静脉单药治疗（选择其一）：亚胺培南/西司他丁（1级）美罗培南（1级）哌拉西林/他唑巴坦（1级）头孢吡肟（1级）头孢他啶（2B级）NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗 NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗 静脉抗生素联合治疗：静脉抗生素联合治疗：氨基糖甙类抗假单胞菌青霉素（1级）-内酰胺酶抑制剂（1级）氨基糖甙类广谱头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶）环丙沙星抗假单胞菌青霉素（1级）不推荐常规使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或奎奴普丁/达福普汀 2010 IDSA指南指南 低危低危 高危高危 环丙沙星环丙沙星 +阿莫西
10、林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸 口服用药口服用药 静脉用药静脉用药 不需要万古不需要万古 需要万古需要万古 碳青酶烯类碳青酶烯类 (泰能、美平）泰能、美平）头孢他啶头孢他啶 马斯平马斯平 特治星特治星?氨基糖甙类氨基糖甙类 +碳青酶烯类碳青酶烯类 (泰能、美平）泰能、美平）头孢他啶头孢他啶 马斯平马斯平 特治星特治星?万古霉素万古霉素 +氨基糖甙类氨基糖甙类 +碳青酶烯类碳青酶烯类 (泰能、美平）泰能、美平）头孢他啶头孢他啶 马斯平马斯平 特治星特治星?经验性治疗后随访经验性治疗后随访 特定部位检查 实验室检测和培养：复查血培养，记录细菌血症真菌血症清除情况 评价治疗反应和药物毒性：发热趋势、感
11、染的症状和体征 评价药物毒性包括重要器官毒性（LFT和肾功能检测，至 少每周2次）3 3-5 5天内评价对经验治疗的反应天内评价对经验治疗的反应 有反应有反应 发热趋势下降 感染的症状和体征稳定或改善 病人血流动力学稳定 不改变初期经验治疗方案 如果初期治疗中已用万古霉素，继续治疗疗程 初期抗生素至少用至中性粒细胞计数500/mcL并继续增加时 感染部位及病原菌 治疗持续时间 皮肤/软组织 7-14天 血源感染（无并发症）革兰氏阴性菌 10-14天 革兰氏阳性菌 7-14天 金葡菌 第一次血培养阴性后 2周 酵母菌 第一次血培养阴性后2周 感染治疗持续时间建议感染治疗持续时间建议 注：对具体病
12、人而言可能需要修改。感染治疗持续时间建议（续）感染治疗持续时间建议（续）感染部位及病原菌 治疗持续时间 鼻窦炎 14-21天 细菌性肺炎 10-21天 真菌 念珠菌 血培养第一次阴性后最少2周 霉菌（如曲霉菌）最少12周 注：下列情况考虑拔除导管念珠菌，金葡菌，铜绿假单胞菌，棒状杆菌，不动杆菌和黄杆菌属 3 3-5 5天内评价对经验治疗的反应天内评价对经验治疗的反应 无反应无反应 持续或间歇性发热 感染的症状和体征无改善 血流动力学不稳定 血培养持续阳性 稳定 继续目前的抗生素治疗：不必要单纯以中性粒细胞减少性发热为基础来调整抗生素 不稳定 广谱覆盖包括厌氧菌耐药G-杆菌和耐药G+菌 考虑加G
13、-CSF或GM-CSF（2B级）确保覆盖念珠菌 咨询感染科专家 经验性抗生素治疗4天仍发热者，考虑具有抗霉菌活性的抗真菌治疗。对威胁生命的难治性细菌或真菌感染，考虑粒细胞输注（2B级）治疗持续时间依赖于临床过程中性粒细胞恢复情况药物毒性及感染科专家的意见 3 3-5 5天内评价对经验治疗的反应天内评价对经验治疗的反应 治疗有反应的病人不明原因发热的处理治疗有反应的病人不明原因发热的处理 中性粒细胞500/mcL 中性粒细胞 500/mcL 停止治疗 继续目前方案直至中性粒细胞恢复 或 改为口服抗生素直至中性粒细胞恢复（环丙沙星500mg Q8h阿莫西林/克拉维酸钾500mg Q8h）或 如果病
14、人保持稳定，考虑7-14天后停止抗生素（2B级）正确使用万古霉素和其它抗正确使用万古霉素和其它抗G+G+药物药物 万古霉素不应在发热和中性粒细胞减少的初期治疗中常规使用。除非有以下相关性严重感染：明显的、严重的导管相关性感染 最终鉴定及敏感性检测之前，血培养为G+菌 已知为耐青霉素/头孢菌素肺炎球菌或耐MRSA定植 低血压或败血症休克而没有鉴别出病原菌 软组织感染 高危感染草绿色链球菌，菌血症（2B级）严重粘膜炎和接受喹诺酮或TMP-SMX预防 如果未鉴别出耐药Gram阳性感染（如MRSA），且无临床适应症，应在2-3天停用万古霉素。利奈唑胺奎奴普丁/达福普汀和达托霉素指定用于有记录的耐万古霉素病原菌（如VRE）感染或不适合万古霉素的病人。利奈唑胺考虑用于呼吸机相关性MRSA肺炎。正确使用万古霉素和其它抗正确使用万古霉素和其它抗G+G+药物药物 结结 语语 在预防和治疗癌症病人中性粒细胞减少伴感染方面已取得了显著进步。根据病史、查体、影像学和实验室资料进行特殊病原菌危险度分层。抗假单胞菌-内酰胺药物的出现，以及中性粒细胞减少性发热时经验性抗细菌治疗的常规使用，使得细菌感染的死亡率下降。强力细胞毒性化疗，以及接受异基因干细胞移植，使机会性病毒和真菌感染成为这些病人一个重要的死亡原因。抗生素耐药性病原菌的日益增加，对临床医生使用抗生素提出了挑战。
