1、乙肝女性的抗病毒治疗乙肝女性的抗病毒治疗 前言 在过去十年中，乙型肝炎抗病毒治疗取得了重大进步，除了干扰素以外，已有五种口服的核苷(酸)类似物被批准用于治疗慢性乙型肝炎：拉米夫定拉米夫定 阿德福韦酯阿德福韦酯 恩替卡韦恩替卡韦 替比夫定替比夫定 替诺福韦 前4种已经在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验 乙肝主要的传播途径：母婴传播 乙肝主要的传播途径：母婴传播 母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有40%50%的感染者是因母婴传播而感染 如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子60在两年内可感染乙肝病毒 e抗原阳性的妈妈所生的孩子有95%在一年内表面抗原阳性 Int J Gynae
2、col Obstet.1998;63:195-202 乙肝母婴传播的危害 Foreign Medical Sciences(Section Of Pediatrics,2004,31(5):225.乙肝母婴传播的危害 乙肝母婴传播的危害 MMWR May 10,2002/51(RR06);1-80 减少HBV的母婴传播是预防肝硬化和 肝癌的重要措施之一 母婴传播的途径 宫内感染 产时感染 N Engl J Med 1976;294:746-9 产后感染 www.who.int/vaccines-documents/乙型肝炎疫苗 NS Med J.1987;100:412-4.Hepatogas
3、troenterology.1985;32:658.Am J Dis Child 1993;147:1316-20.乙型肝炎疫苗 1992年，我国卫生部将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙肝疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付 2002年，我国卫生部将乙肝疫苗接种正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙肝疫苗，但需支付接种费用 从2005年6月1日起改为全部免费接种 我国乙肝疫苗接种率 经过我国政府和医务工作者的不懈努力，我国的乙型肝炎预防有了突飞猛进的发展：新生儿乙肝疫苗全程接种率从1992年的30%提高到2005年的93%新生儿第一针乙肝疫苗及时接种率由1992年的22%提高到2
4、005年的82%我国HBV感染率明显下降 HBV感染率下降的主要原因不是现症感染者的治愈，而是乙肝疫苗的接种和母婴阻断的实施 因此，阻断母婴传播是预防乙型肝炎感染最重要的环节之一 HBV DNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率20%联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的婴儿阻断失败 这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清HBV DNA水平密切相关 乙肝宝宝疫苗免疫的失败率 母亲HBV DNA水平与母婴传播 Chinexe Journal of Pediatrics,2002,40(2):84-87.在没有疫苗预防的情况下 母亲HBV D
5、NA水平与母婴传播 Chinexe Journal of Pediatrics,2002,40(2):84-87.如果将血清HBV DNA水平降低到6 log10，母婴传播率将下降大约30%抗病毒治疗可有效抑制HBV复制 这些药物在妊娠期使用安全吗？妊娠期间药物安全性分类 美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类：A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害 B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料 C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实 D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用
6、 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用 Hepatology,2007,45:1056-1075 拉米夫定妊娠期安全性研究 早期研究：早期研究：妊娠38周的妇女对拉米夫定药物动力学与非妊娠的成年妇女相同 可透过胎盘 经乳汁分泌 新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的一半 Clin Pharmacokinet,1999,36(1):41-66.J Infect Dis,1998,178(5):1327-1333.Am J Obstet Gynecol,2001,184(2):153-158.因此在拉米夫定上市初期被定为 妊娠期安全程度C类药物 拉米夫定妊娠期安全性研究 Teratology,200
7、1,63(1):26-37.Psychopharmacology(Berl),2001,153(4):434-442.Neurotoxicol Teratol,1999,21(4):365-373.以后的研究表明以后的研究表明：拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响 只有在高剂量(500 mg/kg)的情况下，可能对幼鼠出生后的行为有一定影响 我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能有效降低母鼠的HBV DNA水平 拉米夫定：妊娠期安全性B类 在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的B类药物，用于艾滋病的母婴阻断 2007年，在美国的一次肝病专家研
8、讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B类药物 拉米夫定：妊娠期安全性B类 Hepatology,2007,45:1056-1075 妊娠期间药物安全性分类 Hepatology,2007,45:1056-1075 拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类 如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，则可以应用这些药物 恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归入C类 普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌禁忌应用 拉米夫定的安拉米夫定的安 全性数据最多全性数据最多 WHO推荐的HIV母婴阻断方案 2009年11月30日
9、WHO发布HIV感染的妊娠期妇女抗病毒和HIV母婴阻断建议，其中拉米夫定是妊娠期推荐药物之一 拉米夫定阻断HBV母婴传播 目前已有多项研究表明目前已有多项研究表明 在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的 能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率 请看国内外文献有关拉米夫定阻断请看国内外文献有关拉米夫定阻断HBV母母婴传播的文献调查婴传播的文献调查 美国提出乙肝母婴阻断路线图 慢性乙肝女性妊娠期的治疗 大约1/3的乙肝女性在妊娠前即出现肝病活动，需要治疗 但是：干扰素的疗效是有限的，只有不到30%的患者治疗成功 核苷(酸)类似物疗程长，仅有12%的患者经短期治疗可以
10、停药 慢性乙肝女性妊娠期的治疗 如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴的安全 这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕可能需要在治疗过程中受孕 拉米夫定在妊娠早期和全程使用是否安全？拉米夫定在妊娠早期和全程使用是否安全？拉米夫定在妊娠早期的安全性 在HIV感染女性中的研究：在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预防HIV的性传播 妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIV的母婴传播 所以，HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齐多夫定治疗 J Infect Dis,1998,178(5):1327-33 Lancet,1999,354(9
11、184):1084-9 拉米夫定在妊娠早期的安全性 美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在2003年7月已经监测到3583例使用了抗逆转录酶药物(拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定)的母亲所生婴儿，其中1391例在妊娠早期即使用药物治疗 结论：新生儿异常率没有高于结论：新生儿异常率没有高于CDC提供的群体监提供的群体监测数据测数据3.1%Am J Obstet Gynecol,2004,191(3):985-92 拉米夫定哺乳期的安全性 最近，美国Hale博士在药物与母乳喂养一书中将药物的哺乳危险性等级为L1L5 五个等级 Medicatiions and Mothers Milk 第1
12、2版，Thomas W.Hale 拉米夫定哺乳期的安全性 L1(最安全)：许多哺乳母亲服药后没有观察到对婴儿的副作用会增加，在哺乳妇女的对照研究中没有证实对婴儿有危险。可能对哺乳婴儿的危害甚微，或者该药物在婴儿中不能口服吸收利用。L2(比较安全)：在有限数量的对哺乳母亲用药研究中没有证据显示副作用增加，和/或哺乳母亲使用该种药物有危险性的证据很少。拉米夫定哺乳期的安全性 L3(中等安全)：没有在哺乳妇女进行对照研究，但喂哺婴儿出现不良反应的危害性可能存在；或者对照研究仅显示有轻微的非致命性的副作用。本类药物只有在权衡对婴儿的利大于弊后方可使用。没有发表相关数据的新药自动划分至该级别，不管其安全
13、与否。L4(可能危险)：有对喂哺婴儿危害的明确证据，但哺乳母亲用药后的益处大于对婴儿的危害。例如：母亲处在危及生命或严重疾病的情况下，而其他的药物不能使用或无效。拉米夫定哺乳期的安全性 L5(禁忌)：对哺乳母亲的研究已证实对婴儿有明显的危害或者该药物对婴儿产生明显危害的危险性高。在哺乳母亲应用这类药物显然是无益的。本类药物禁用于哺乳期妇女。以往研究资料证实拉米夫定透过乳汁的浓度较低,不至于对新生儿或婴儿产生副作用，被归为L2(比较安全)的等级，成为目前唯一一个哺乳期较安全的抗HBV药物 乙肝女性中拉米夫定的耐药问题乙肝女性中拉米夫定的耐药问题 在拉米夫定的治疗中病毒耐药已成为一个不可回避的问题
14、，在还没有计划生育的女性中，过早使用了拉米夫定，一旦耐药，将有可能面临妊娠期无药选择的局面：替比夫定与拉米夫定有交叉耐药性 恩替卡韦和阿德福韦酯属于妊娠期C类药物 替诺福韦在我国还没有上市 阿德福韦酯在乙肝女性中的应用 未婚及近期无计划妊娠的女性可选择阿德福韦酯治疗，理由：是我国乙型肝炎治疗的最佳治疗选择 疗效女性优于男性，治疗成功后可以停药怀孕 耐药的发生率低，与拉米夫定和替比夫定无交叉耐药性，不能停药的患者在准备妊娠时可以换用拉米夫定治疗后妊娠 贺维力治疗HBeAg(+)乙型肝炎 贺维力治疗HBeAg(+)乙型肝炎 贺维力治疗HBeAg(-)乙型肝炎 N Engl J Med,2005,3
15、52(26):2673-81.地坛医院30001研究停药患者随访 39例阿德福韦酯治疗的患者，5年中13例(33.3%)发生e血清转换，其中10例持续治疗6个月以上 10例停药，1例(10%)反弹失访1例，持续应答率23.1%1年 2年 3年 4年 5年 6年 总计 e抗原 血清转换例数 8 1 1 1 2 0 13 停药例数 0 6 1 1 0 2 10 反弹例数 0 0 1 0 0 1 失访 0 0 0 0 1 1 贺维力治疗5年有大约1/4的患者可以成功停药 女性患者停药后生育更安全 影响阿德福韦酯疗效的因素 阿德福韦酯无效的原因：原发性无效原发性无效 阿德福韦酯的晶型对疗效的影响阿德福
16、韦酯的晶型对疗效的影响 治疗前较高的HBV DNA水平 相对较小的剂量和缓和的抗病毒作用 体重与性别体重与性别 继发性无效继发性无效 病毒变异导致耐药 拉米夫定野毒株再现 不同晶型的阿德福韦的溶出度 GSK的产品贺维力是治疗的最佳选择 体重对疗效的影响 治疗2年 n 体重指数 25(%)体重 70(%)卡方 P HBV DNA 1105copy/ml 15 8(53%)12(80%)5.95 0.05 HBV DNA 1105copy/ml 56 12(21%)17(30%)12.07 0.01 性别对疗效的影响 试验(治疗周数)HBV DNA(-)例数/总例数(%)男 女 30001(52周)8/20(40.0)4/8(50.0)106632(52周)18/25(72.0)5/6(83.3)108356(48周)24/38(63.2)19/24(79.2)ETV080(52周)7/30(23.3)3/6(50.0)总计总计 57/113(50.4)31/44(70.5)女性患者体重较低，疗效较好 核苷(酸)类似物的耐药位点 阿德福韦酯与拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦无交叉药物性 乙肝育
