1、北京京科肝泰医院 乙肝的治疗及肝硬乙肝的治疗及肝硬化患者的管理化患者的管理 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 1992 IFN 被批准 CHB 治疗1 1998 LVD2 REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;35
2、1:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.2003 2005 2007
3、2008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 2004 2006 Liaw,et al.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 慢乙肝防治指南不断更新慢乙肝防治指南不断更新 2001 2005 2007 2004 2006 2008 2003 APASL7 AASLD9 Keeffe Algorithm10 APASL11 Keeffe Algorithm8 Keeffe Algorithm5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 中国指南?2009 EASL12 1.APASL working party.J Gastroen
4、terol Hepatol 2000;15:825841.2.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2001;34:1225-1241.3.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-489.4.The EASL Jury.J Hepatol 2003;39:S3S25.5.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106.6.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2004;39:857861.7.Liaw YF,et al.Liver Int 2005;25:47
5、2489;8.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962.9.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507539.10.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341.11.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283.12.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：348
6、357 中国指南1313 各指南推荐内容的差异和共同点各指南推荐内容的差异和共同点 共同点同点 o 采用血清HBV DNA和ALT水平来推动治疗决策 o 推荐按患者的具体情况来采取不同的治疗方法 o 处理耐药问题 o 推荐HBeAg(+)患者在HBeAg血清转换之后接受巩固治疗 o 推荐HBeAg(-)患者接受不定期的NA治疗 差异差异 o 血清HBV DNA和ALT的相对重要性和阈值水平 o 推荐的针对性治疗 o 活检在治疗决策中的作用 相似相异相似相异:地区、国家指南推荐的比较地区、国家指南推荐的比较 相同源于 病因一致 疾病自然史相同 能够获得的治疗手段相似 预防、干预的临床结局相似 差
7、异源于 疾病人群特征不同 治疗、检测手段受限 经济发展不均衡 CHB临床治疗中的里程碑事件及最终治疗目标 HBeAg(+)CHB 开始开始治疗治疗 PCR 阴性阴性 HBeAg 血清学转换血清学转换 HBeAg 转阴转阴 维持维持 PCR 阴性阴性 HBsAg 转阴转阴 HBeAg(-)CHB 开始开始 治疗治疗 ALT复常复常 PCR 阴性阴性 维持维持 PCR 阴性阴性 HBsAg 转阴转阴 肝脏炎症和纤维化肝脏炎症和纤维化 最终治疗目标最终治疗目标 预防预防-肝硬化肝硬化-肝功能衰竭肝功能衰竭-HCC 延长生存期延长生存期 1.Liaw Y-F,et al.Hepatol Int(200
8、8)2;2.Lok ASF&McMahon B.Hepatology 2007;45:507539.3.Keeffe EM,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962;CHBCHB治疗目标：0808-0909年最新指南 2009年最新年最新AASLD共识声明共识声明1 因此，慢性因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是感染的首要治疗目标是持久抑制持久抑制HBV复制复制延缓疾病进展延缓疾病进展.最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和/或或HCC并延长生存期并延长生存期 2008年最新年最新CHB治疗规范治疗规范2
9、 CHB的治疗目标是清除或明显抑制的治疗目标是清除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化复制，预防肝病进展到肝硬化.因此，治疗的首因此，治疗的首要目的应为要目的应为降低并维持血清降低并维持血清HBV DNA在尽可低的水平在尽可低的水平(即，达到持久的即，达到持久的HBV DNA抑制抑制)2009年最新年最新EASL实践指南实践指南3 乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制持久抑制HBV复制，复制，
10、则可以实现该治疗目标则可以实现该治疗目标 1.AASLD PRACTICE GUIDELINES HEPATOLOGY,September 2009 2.E.B.Keeffe,et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line 3.EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 核苷初治患者治疗指征 建议建议 AASLD 2009 Keeff
11、e 2008 EASL 2009 HBeAg(+)患患者者 HBV DNA20,000 IU/mL HBV DNA20,000 IU/mL HBV DNA2,000 IU/mL HBeAg(-)患患者者 HBV DNA2,000 IU/mL HBV DNA2,000 IU/mL HBV DNA2,000 IU/mL ALT2ULN 或或ALTULN，或或ALT正常但年正常但年龄龄35-40岁，证实有组织学岁，证实有组织学病变病变 和和/或血清或血清ALTULN且肝组织且肝组织活检或有效的非创伤性指标活检或有效的非创伤性指标MetavirA2F2 核苷初治HBeAg(+)患者:治疗推荐 建议建议
12、 AASLD 2009 Keeffe 2008 EASL 2009 治疗治疗 IFN/Peg-IFN,LVD,ADV,ETV,LdT 或或TDF可作为治疗选择可作为治疗选择 推荐推荐Peg-IFN,ETV和和TDF为首选为首选 LVD和和LdT因耐药高不因耐药高不被列为首选被列为首选 ADV因抑制病毒强度因抑制病毒强度较低且较低且1年后耐药增加年后耐药增加而不被推荐而不被推荐 IFN无应答或禁忌症可无应答或禁忌症可使用核苷类药物使用核苷类药物 ETV,TDF和和Peg-IFN是一线药物是一线药物 LVD因疗效不如因疗效不如ETV和和LdT且耐药率且耐药率很高而不被推荐很高而不被推荐 LdT治疗
13、治疗24周周HBV DNA仍可测的患仍可测的患者有中等耐药率者有中等耐药率 TDF在随机对照研究中显示比在随机对照研究中显示比ADV疗效更佳疗效更佳,可取代可取代ADV ETV 和和 TDF在在HBV DNA高载量和高载量和ALT正常（正常（30、19IU/L）的患者中）的患者中疗效优于干扰素疗效优于干扰素 Peg-INF临床开始取代普通干扰素临床开始取代普通干扰素 ETV&TDF:(最强效最高耐药屏障最强效最高耐药屏障)确定确定作为一线单药治疗作为一线单药治疗 ADV:费用高于费用高于TDF(和和ETV),l疗效更弱，疗效更弱，耐药更高耐药更高 LdT:抑制病毒作用尚可，但耐药基因抑制病毒作
14、用尚可，但耐药基因屏障较低屏障较低24周周HBV DNA 可测情况下耐可测情况下耐药率较高药率较高(只应用于只应用于HBV DNA 3x ULN,HBV DNA1年年 治疗终点不明确治疗终点不明确 治疗直到治疗直到HBsAg消失消失 IFN/Peg-IFN:不明确，但不明确，但1年优年优于于4-6月月 NUCS：长期治疗：长期治疗 PEG-INF:48 周周 NUCS:长期治疗长期治疗 大多数HBeAg(+)患者经过短期治疗后 无法达到HBeAg血清学转换 CHB 治疗治疗 HBeAg 转阴转阴 HBeAg 血清学转换血清学转换 HBeAg 血清学转换后应答的血清学转换后应答的持久性持久性 I
15、FN(安慰剂安慰剂)*1224 周周 33%(12%)18%4到到8年后年后8090%Peg-IFN-2a(LVD)*48 周周 第第48周时周时30%(22%)第第72周时周时34%(21%)第第48周时周时30%(22%)第第72周周时时32%(19%)未获得数据未获得数据 LVD(安慰剂安慰剂)*52 周周 32%(11%)1618%(46%)第第5年时年时50%第第37个月时个月时77%ADV(安慰剂安慰剂)*48 周周 24%(11%)第第96周时周时46%第第144周时周时53%12%(6%)第第96周时周时33%第第144周时周时46%第第55周时周时91%ETV(LVD)*48
16、 周周 22%(20%)21%(18%)第第24周时周时82%*对照组HBeAg(+)患者1年数据，除非另行说明 只有少数患者治疗可达到只有少数患者治疗可达到HBeAg转阴和血清学转换转阴和血清学转换 Keefe E.Clin Gastro and Hep 2008.doi:10.1016/j.cg 强效且高基因屏障核苷类似强效且高基因屏障核苷类似物时代的物时代的 慢乙肝治疗策略慢乙肝治疗策略“双重保护”的概念1 慢乙肝慢乙肝治疗的首要目标治疗的首要目标:持久持久HBV 抑制抑制2-4 强效强效 长期抑制病毒长期抑制病毒 高基因屏障高基因屏障 避免耐药避免耐药 1.Jacobson I.J Hepatology 2008;48:pp687 2.Liaw Y-F,et al.Hepatol Int(2008)2:pp266 3.Keeffe E.B,et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line 4.EASL Clinical Practice Guideline:Managemen
