1、乙肝标志物不常见模式分析 上海医学院附属中山医院上海医学院附属中山医院 李龙李龙 我国乙肝病情分布金字塔 肝癌 3050万 肝硬化（500万）慢性重型肝炎（50100万）慢性迁延性肝炎阶段（1000万）慢性迁延性肝炎阶段（2000万）HBV携带者（10%，一亿几千万）乙肝标志物检测的问题 HBV DNA 乙肝血清学标志物乙肝血清学标志物 HBsAg 于于1963年由年由Blumberg在澳大利亚土著人血中发现，称为在澳大利亚土著人血中发现，称为澳大利亚抗原澳大利亚抗原(即以前所谓的“澳抗”即以前所谓的“澳抗”）血清中检出血清中检出HBsAg是乙型肝炎病毒感染的早期检测指标之是乙型肝炎病毒感染的
2、早期检测指标之一，出现于患者血清转氨酶一，出现于患者血清转氨酶(ALT)升高前升高前28周周 血清血清HBsAg仅为仅为HBV感染的标志；是感染后可长时间高感染的标志；是感染后可长时间高浓度存在浓度存在 不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱及预后。不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱及预后。抗抗-HBs 是一种中和抗体，其能在体内存在相当长是一种中和抗体，其能在体内存在相当长的时间，以的时间，以HBsAg作为疫苗免疫机体产生作为疫苗免疫机体产生的抗的抗-HBs，对，对HBV的感染具有保护性免疫的感染具有保护性免疫作用。作用。HBV感染指标：未进行疫苗免疫者，如出现抗-HBs，则为HBV
3、感染者。疫苗免疫效果的判断指标：定量测定在10 IU/L以上，则说明有免疫力。HBeAg HBeAg为为HBcAg的可溶性成份，两者约有的可溶性成份，两者约有75共共同的氨基酸序列，但二级结构不同，各有特异的同的氨基酸序列，但二级结构不同，各有特异的抗原决定簇抗原决定簇 其在血清中的出现时间稍后于其在血清中的出现时间稍后于HBsAg，当乙肝病，当乙肝病毒的前核心区发生点突变时，可使得毒的前核心区发生点突变时，可使得HBeAg无法无法表达，表现为血清表达，表现为血清HBeAg或抗或抗HBe测定持续为阴测定持续为阴性，但血清性，但血清HBsAg或或HBV DNA可表现为阳性。可表现为阳性。HBeA
4、g与病毒与病毒Dane颗粒、颗粒、HBV DNA具有伴随关具有伴随关系，是系，是HBV复制活跃的血清学指标。复制活跃的血清学指标。抗抗-HBe 抗抗-HBe阳性说明病毒复制减少，传染性阳性说明病毒复制减少，传染性弱，但并非没有传染性弱，但并非没有传染性 抗抗-HBe不是保护性抗体不是保护性抗体 抗抗-HBc 机体对HBV抗原的免疫应答最早出现的是对HBcAg的细胞免疫应答，随后是体液免疫应答产生抗-HBc，总抗-HBc包括抗-HBc IgM、IgA、IgG和IgE等。抗-HBc不是保护性抗体。抗-HBc在血中呈低滴度且与抗-HBs同时存在，是既往感染的标志。在HBV高流行人群中，抗-HBc常作
5、为疫苗免疫前的筛检方法。在欧洲和美国，抗-HBc还是血液筛查的一个指标。在我国，抗-HBc没有作为血液筛查指标，其主要原因是抗-HBc检测的假阳性导致血液废弃过多。来自文献的数据来自文献的数据 抗一HBC阳性献血者HBV一DNA检测的意义 人体感染乙肝病毒后，血清中抗原、抗体的变化有一定的规律性，有一些模式是我们经常遇到的，例如我们通常所称的“大三阳”、“小三阳”等，而所谓的不常见模式是相对于常见模式而言，这些模式难以用乙型肝炎病毒感染后血清学指标规律性的改变来解释。常见模式 常见模式 常见模式 0 3 6 9 12水平Pres1抗原抗原HBsAgALTHBs抗体抗体Pre S1(IgG)HB
6、eAgHBc(IgM)HBc(IgG)HBc抗体抗体月HBV-DNA急性乙肝患者血清病毒学标志物转换曲线急性乙肝患者血清病毒学标志物转换曲线编号编号 HBsAg HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb 频度频度 临床意义临床意义 1+-+-+常见常见 急肝，慢性活动急肝，慢性活动期，有强传染性期，有强传染性 2+-+常见常见 恢复期，弱传染恢复期，弱传染性性 3-+常见常见 恢复期，弱传染恢复期，弱传染性性 4+-+常见常见 急肝，慢性携带急肝，慢性携带者，弱传染性者，弱传染性 5-+常见常见 急性窗口期，既急性窗口期，既往感染过往感染过 6-+-+常见常见 康复期，有免疫康复期，有免
7、疫力力 乙肝标志物常见模式及其意义 乙肝标志物常见模式及其意义 编编号号 HBsAg HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb 频度频度 临床意义临床意义 7-+-+常见常见 既往感染过，仍有既往感染过，仍有免疫力免疫力 8-+-常见常见 康复期，主动被动康复期，主动被动免疫后免疫后 9-常见常见 未感染过未感染过HBV 不常见模式 不常见模式 不常见模式出现的原因 1.试剂、操作及其他干扰因素.2.病毒变异或人体免疫状态改变所引起。乙肝病毒变异是在慢性感染过程中为适应生存环境而自然发生的，特别是近几年抗乙肝药物以及疫苗的广泛应用，使乙肝病毒的突变发生率明显增加。突变可发生在基因组各个区
8、域：前S/S区、前C/C区、P区以及X区，由于基因的变异造成其合成的蛋白构象发生改变，使临床检测血清学指标的模式有所改变。病毒变异 pre-s1 pre-s2 S P P C C pre-c X HBV DNA 3.2 kb+-人体免疫状态改变人体免疫状态改变 人体免疫状态的改变，无论是由于遗传性的还是继发性的原因，都可能在感染乙肝病毒时发生无免疫应答或应答低下，使临床实验室无法检测到某种抗原或抗体，继而使血清学指标的模式发生改变。HBeAg与HBeAb同时阳性 HBeAg阳性一般反映HBV复制活跃，传染性较强，抗HBe一般在HBeAg由阳性转为阴性后产生，表明部分病毒被清除，乙肝有所缓解，传
9、染性降低。HBeAg与HBeAb同时阳性 1.血标本严重溶血时，释放大量过氧化物酶活性的血红蛋白，产生干扰。血块收缩不良，分离不彻底，血清中混有过氧化物酶成分，对HBeAg产生正干扰.2.急性HBV感染趋向恢复（感染中期），处于血清转换期，但肝细胞仍有炎症损伤。3.不同亚型HBV感染，adr、adw、ayw和和ayr。HBVHBV基因组结构基因组结构 pre-S1 pre-S1蛋白蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白蛋白 S HBsAg pre-C HBeAg C HBcAg P DNAP X HBxAg 编码编码 HBsAg pre-S2 pre-S1 pre-s1 pre-s2 S P P
10、 C C pre-c X HBV DNA 3.2 kb+-4.前C区/C区突变 5.拉米夫定为代表的核苷类抗病毒药物的应用，推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，治疗过程中会发生HBeAg向HBeAb的血清转化，出现HBeAg和HBeAb同时阳性.HBsAg与HBsAb同时阳性 HBsAg是HBV感染的特异性指标，HBsAb一般于HBsAg消失数周后（也就是急性感染约5个月后）开始在血液中出现，是HBsAg刺激机体产生的特异性保护抗体，是HBV感染终止及有免疫力的标志。一般情况下，血清中HBsAg和HBsAb不可能同时存在。HBsAg与HBsAb同时阳性 1.接种乙型肝炎疫苗后，虽有正常的HBsAb应
11、答，但仍能感染a决定簇变异的免疫逃逸病毒株，从而与HBsAb并存。乙肝病毒的外壳都有1个共同的抗原a决定簇。还有两组亚抗原决定簇：d和y；w和r。a决定簇还分几个型：a、a、a3，它们与d、y、w、r结合成目前已经发现的8种表面抗原亚型，即：adr、adw、adwayr、aywl、ayw2、ayw、ayw4；另外还有2个复合混合型adyw和adyr。近年还发现有t、q、g、j、k、n、f、x等的变异亚型，而这些亚决定簇的变异并非来自宿主，而主要是病毒基因编码表现有所不同。经过对不同亚型决定簇理化性及多肽组分免疫原性差异，两种亚型混合感染及少数感染试验证明，各亚型间存在着不完全的交叉免疫。另外复
12、合亚型的发生可能是乙肝病毒在感染过程中脱氧核糖核酸基因发生点突变的结果。HBsAg与HBsAb同时阳性 2.乙型肝炎病毒携带者接种疫苗后产生HBsAb，由于s基因的变异，其编码的HBsAg抗原性改变，原型HBsAb不能将HBsAg清除。3.前后有不同亚型的HBV感染。HBsAg有一个免疫优势表位，对决定簇的抗体可对所有亚型的HBV感染提供保护性免疫。但其他亚型抗体并无交叉保护性.HBsAg与HBsAb同时阳性 4.HBsAb能和HBsAg构成免疫复合物，所以少数慢性乙肝患者可出现HBsAg和HBsAb同时阳性.5.由于干扰素既能抑制病毒复制，又能调节宿主免疫，干扰素治疗的慢性乙肝患者，在治疗中
13、10%出现HBsAg血清转换.该模式尽管HBsAb阳性，但由于有免疫逃逸病毒株的存在，肝功能的急慢性指标均有不同程度的升高，说明乙肝并未进入恢复期，对于该模式的患者应结合HBV-DNA和前S蛋白等检测，以了解病毒复制情况，进行正确的治疗。HBsAg单独阳性 急性HBV感染的最早期，一般随之出现HBeAg和HBcAb-IgM，若以后仍为持续性单一的HBsAg阳性，需用HBsAg确认实验以避免假阳性结果.0 3 6 9 12水平Pres1抗原抗原HBsAgALTHBs抗体抗体Pre S1(IgG)HBeAgHBc(IgM)HBc(IgG)HBc抗体抗体月HBV-DNA急性乙肝患者血清病毒学标志物转
14、换曲线急性乙肝患者血清病毒学标志物转换曲线HBsAg阴性而HBcAb-IgM阳性 HBcAb-IgM是HBV感染后较早出现的抗体，高滴度的HBcAb-IgM被认为是诊断急性乙型肝炎的“金标准”，即使HBsAg(-),也可诊断急性乙型肝炎，高滴度的HBcAb-IgM常表示肝脏损害，有肝功能的异常。HBsAg阴性而HBcAb-IgM阳性的模式，其肝功能急性指标升高的患者较少，而慢性指标升高的患者较多，有报道认为此种模式可能是急性乙肝处于恢复的窗口期。HBeAg单独阳性 1.类风湿因子与HBeAg有交叉抗原存在，当类风湿因子阳性时，可能造成HBeAg假阳性，此时如遇到HBeAg单独阳性时应做类风湿因
15、子检查.2.HBV-S基因区突变可使患者感染HBV后，产生HBsAg阴性结果，若运用PCR技术在血清或肝组织中能检测出HBV-DNA，此可视为HBsAg阴性的HBV感染，但较为少见。3.HBsAb与HBsAg 可形成免疫复合物，当抗体的数量恰好将抗原决定簇位点全部覆盖时，便造成了血清中既不能检测到HBsAg 又不能检测到HBsAb的现象 编编号号 HBsAg HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb 频度频度 临床意义临床意义 10+-少见少见 急性早期，慢性急性早期，慢性sAg携带者携带者 11+-+-少见少见 早期感染，强传染早期感染，强传染性性 12+-+-少见少见 恢复期，慢性恢
16、复期，慢性sAg携带者易阴转携带者易阴转 13+-+少见少见 急性感染，趋于恢急性感染，趋于恢复，慢性携带者复，慢性携带者 14+-少见少见 不同亚型不同亚型HBV二次二次感染，亚临床型感染，亚临床型HBV 乙肝两对半不常见模式及其意义 编编号号 HBsAg HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb 频度频度 临床意义临床意义 15+-+少见少见 不同不同HBsAg亚型感亚型感染，感染早期染，感染早期 16+-+少见少见 感染早期感染早期 17+-+少见少见 感染早期感染早期 18-+-少见少见 非典型性急性感染，非典型性急性感染，提示提示NANB型肝炎型肝炎 19-+-+少见少见 非典型性急性感染，非典型性急性感染，提示提示NANB肝炎肝炎 20-+-少见少见 非典型感染非典型感染 乙肝两对半不常见模式及其意义 编号编号 HBsAg HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb 频度频度 临床意义临床意义 21-+-+少见少见 非典型感染非典型感染 22-+少见少见 急性感染中期急性感染中期 23-+-少见少见 HBV感染恢复期感染恢复期 24-+-+-少见少见 HBV感染恢
