1、 慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 （20152015年版）年版）解解 读读 南昌大学第一附属医院南昌大学第一附属医院 张伦理张伦理 教授教授 慢性乙型肝炎防治指南的更新 数字指南数字指南 1个目标 2类药物，强调一线治疗无处不在 3个终点：优选人群追求治愈 4点注意（适应症、优化和耐药、副作用和监测）22条推荐：其中特和难占11条（孕、儿童为重点）10个待解决的问题 1、术语 10、治疗目标 2、流行病学和预防 11、抗病毒治疗适应症 3、病原学 12、普通干扰素a和PegIFN-a治疗 4、自然史及发病机制 13、NAs治疗和监测 5、实验室检查 14、抗病毒治疗推荐意见及随访管
2、6、肝纤维化非侵袭性诊断 理 7、影像学诊断 15、特殊人群抗病毒治疗推荐意见 8、病理诊断 16、待解决的问题 9、临床诊断 指南内容指南内容 慢性慢性HBVHBV感染感染(chronic HBV infection)(chronic HBV infection)HBsAgHBsAg和（或）和（或）HBV DNAHBV DNA阳性阳性6 6个月以上。个月以上。慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)(chronic hepatitis B,CHB)由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可分为性炎症性疾病。可分为HB
3、eAgHBeAg阳性阳性CHBCHB和和HBeAgHBeAg阴性阴性CHBCHB。HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)(HBeAg positive chronic hepatitis B)血清血清HBsAgHBsAg阳性、阳性、HBeAgHBeAg阳性、阳性、HBV DNAHBV DNA阳性，阳性，ALTALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatit
4、is B)(HBeAg negative chronic hepatitis B)血清血清HBsAgHBsAg阳阳性，性，HBeAgHBeAg阴性，阴性，HBV DNAHBV DNA阳性，阳性，ALTALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者(inactive HBsAg carrier)(inactive HBsAg carrier)血清血清HBsAgHBsAg阳性，阳性，HBeAgHBeAg阴性，阴性，HBV HBV DNADNA低于检测下限，低于检测下限，1 1年内连续随访年内连续随访3 3次
5、以上，每次至少间隔次以上，每次至少间隔3 3个月，个月，ALTALT均在正常范围。均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)(HAI)评分评分 42 000 IU/mL2 000 IU/mL。临床复发临床复发(clinical relapse)(clinical relapse)病毒学复发并且病毒学复发并且ALTALT2 2ULNULN，但应排除其他因素引，但应排除其他因素引起的起的ALTALT增高。增高。持续病毒学应答持续病毒学应答(sustained off(sustained off-treatment virological respons
6、e)treatment virological response)停止治疗后血停止治疗后血清清HBV DNAHBV DNA持续低于检测下限。持续低于检测下限。耐药耐药(drug resistance)(drug resistance)检测到和检测到和NAsNAs相关的相关的HBVHBV耐药基因突变，称为耐药基因突变，称为基因型耐药基因型耐药(genotypic resistance)(genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为称为表型耐药表型耐药(phenotypic resista
7、nce)(phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药交叉耐药(cross resistance)(cross resistance)。至少对两。至少对两种不同类别的种不同类别的NAsNAs耐药，称为耐药，称为多药耐药多药耐药(multidrug resistance)(multidrug resistance)。术术 语语 1992年乙肝疫苗免疫接种 定量评价在中国人群中乙肝疫苗接种效果 Liu H,et al.Vaccine,201
8、2,30(23)：3483-3487.中国的肝脏疾病现状中国的肝脏疾病现状乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎 目标人数：32,670,000，,2014年全国乙肝流行病学调查 流行病学和预防流行病学和预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象：主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群 高危人群：如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员 男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内 注射毒品者等 无HBV感染的育龄期妇女 流行病学和预防流行病学和预防 推荐意见推荐意见1 1
9、：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h内）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）推荐意见推荐意见2 2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10 g重组酵母或20 g CHO重组乙型肝炎疫苗（A1）推荐意见推荐意见3 3：新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见推荐意见4 4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60 g）和针次；对3针
10、免疫程序无应答者可再接种1针60 g或3针20 g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60 g重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。流行病学和预防流行病学和预防 实验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断 病原学检测：HBV-M、HBV DNA、基因型和耐药变异分析 为实施精准（个体化）治疗，需要基线、治疗12周、24周定量检测乙肝病毒标志物，以预测疗效、制定个体化治疗方案 预测指标：HBsAg定量测定、HBeAg定量测定（雅培、罗氏）高敏感的HBV DNA测定：上限108 IU/ml、下线10 20 IU/ml 抗HBc定
11、量测定（夏宁邵教授）肝癌诊断标志物：维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-，PIVKA-），又名脱 羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin,DCP），是诊断HCC的另一个重要指标，可与AFP互为补充 无创性（非侵袭性）肝纤维化和肝硬化诊断 1.APRI评分：APRI=AST/ULNAPRI=AST/ULN100/PLT(109/L)100/PLT(109/L)。成人APRI评分2分，预示患者已经发生肝硬化。2.FIB-4 指数：FIB4=（年龄AST）（血小板ALT的
12、平方根）3.瞬时弹性成像（瞬时弹性成像（transient elastographytransient elastography，TETE）：转氨酶及胆红素均正常者：LSM12.0 kPa诊断肝硬化，LSM9.0 kPa诊断进展性肝纤维化，LSM9.0 kPa排除肝硬化，LSM6.0 kPa排除进展性肝纤维化，LSM在6.09.0kPa者如难以临床决策，考虑肝穿刺活组织检查 实验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断 实验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断 实验、影像、病理和临床诊断实验、影像、病理和临床诊断 慢性HBV携带、非活动性HBsAg携带、HBeAg(+）和（
13、-）乙型肝炎、隐匿性慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化 为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发症情况，1、2、3、4和5 期1年的病死率分别为60%1 期：无静脉曲张，无腹水；2期：有静脉曲张，无出血及腹水；3 期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：脓毒血症。代偿性肝硬化 失代偿性肝硬化 慢性乙肝抗病毒药物发展史慢性乙肝抗病毒药物发展史 Sun J.Hou JL.et al.Management of chronic hepatitis B:experience from China.Journal of Viral Hepati
14、tis.2010.17(suppl.1):10-17.治治 疗疗 Fig.1.Rates of HBe seroconversion,undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy With PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF in HBeAg-positive patients with CHB in randomized clinical trials.治治 疗疗 Fig.2.Rates of undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of the
15、rapy PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF in HBeAg-negative patients with CHB in randomized clinical trials.治治 疗疗 ETV 5ETV 5年治疗能维持年治疗能维持94%94%患者患者HBV DNAHBV DNA不可测不可测 *纳入022研究患者数量及在治疗1年后获得HBV DNA不可测患者比例*5例仍旧进行治疗的患者没有进行HBV DNA检测 Chang TT,et al.Hepatology 2010;51:422-430 治治 疗疗 ETVETV长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者长期治疗使重度纤维化及
16、肝硬化患者100%100%获得纤维化改善获得纤维化改善 Schiff ER,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:274-276 治治 疗疗 治治 疗疗 治治 疗疗 *进行了基线和5年肝穿的患者；其中344例进行了基线、1年、5年的肝穿 Patrick M,et al.Lancet.2013,381(9885):468-75 治治 疗疗 *逆转肝硬化（regression ofcirrhosis）定义为基线肝硬化患者治疗后Ishark评分下降1分且组织学检测已无肝硬化 Patrick M,et al.Lancet.2013,381(9885):468-75 治治 疗疗 最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg 消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。治疗目标治疗目标 EASL.J Hepatol 2012;57:167-85.治疗
